161486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus vegyületek előállítására
7 161486 8 S-lépés. Reakció-komponensként szerves magnéziumhalogenideket (pl. metilmagnéziumkloridot), szerves alkálifémvegyületeket (pl. metillítiumot), előnyösen metillítiumot alkalmazhatunk. Oldószerként étereket (pl. dietilétert, tetrahidrofuránt) vagy szénhidrogéneket (pl. hexánt vagy toluolt), előnyösen dietilétert vagy tetrahidrofuránt alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet —50 C° és +50 C°, előnyösen —10 C° és +10 C° közötti érték. T-lépés. Reakciókomponensként híg ásványi savakat (pl. sósavat), szerves szulfonsavakat (ptoluolszulfonsavat), előnyösen híg sósavat alkalmazhatunk. Oldószerként kisszénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt) vagy étereket (pl. tetrahidrofuránt) alkalmazhatunk. Előnyös oldószer a metanol. A reakcióhőmérséklet 20—100 C°, előnyösen 50—70 C°. Az A-lépésnél az ismert (IV) képletű 2,2-di-(3-cianopropil)-l,3-dioxolánt híg vizes savval vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében szelektíven az (V) képletű 5-oxo-azelaonitrillé hidrolizáljuk. A hidrolízis körülményeit oly módon választjuk meg, hogy az általában labilis nitrilcsoportok megmaradjanak. A B-lépés során az (V) képletű vegyület karbonil-csoportját fémhidriddel (pl. nátriumbórhidriddel) redukáljuk és (VI) képletű 5-hidroxi-azelaonitrüt kapunk. A C-lépésnél a (VI) képletű szimmetrikus dicianoalkoholt szelektív savas hidrolízissel 8-ciano-5-oktanoliddá alakítjuk. A reakcióhoz 1 ekvivalens vizet és 1 ekvivalens erős savat (pl. ásványi savat vagy szerves szulfonsavat mint pl. p-toluol-szulfonsavat) alkalmazunk. A fenti reagensekből 1—1 ekvivalenst alkalmazva lehetőség nyílik arra, hogy a (VI) képletű vegyület két egyenértékű ciano-csoportja közül szelektíven csak az egyiket hidrolizáljuk. A reakció valószínűleg a (Via) képletű közbenső terméken keresztül játszódik le, mely víz hatására (VII) képletű vegyületté hidrolizál. A D-lépés során a (VII) képletű laktont vinilezőszerrel (pl. vinil-Grignard-vegyülettel) reagáltatva tautomer 6-(3-cianopropil)-2-vinil-tetrahidropirán-2-ol keveréket kapunk, (melyet egyszerűség kedvéért a zárt formának megfelelően nevezünk el). A reakció rendkívül szelektív, minthogy gondosan ellenőrzött reakciókörülmények mellett a vinilezőszer a reakcióképes nitril-csoportot nem támadja meg. Minthogy a (VIII) képletű vegyületben levő vinil-csoport polimerizációra hajlamos, a (VIII) képletű vegyületet célszerűen izolálás nélkül az E-lépés során a stabilabb (IX—1) képletű vegyületté alakítjuk. Ezt oly módon végezzük el, hogy a (VIII) képletű vegyületet vízzel, hidrogénhalogeniddel, kisszénatomszámú alkanollal vagy primer vagy szekunder aminnal reagáltatjuk. Amennyiben racém végtermék előállítása a cél, a E-lépésnél bármely fent említett reakciókomponens felhasználható, bár előnyösen kisszénatomszámú alifás vagy aromás diaminokat, különösen di-(kisszénatomszámú)-alkilaminokat, pl. dietil-amint alkalmazhatunk. Az utolsó eljárás-lépésnél a racém (Illa—1) vegyületek előállítása során a (IX—1) képletű vegyületet az F-lépésben valamely 2-alki!-ciklopentán-l,3-dionnal reagáltatjuk. Amennyiben optikailag aktív benzopiránokat kívánunk előállítani, az E-Iépésnél optikailag aktív primer vagy szekunder aminokat kell alkalmaznunk, mikor is optikailag aktív aminocsoporttal helyettesített (IX—1) képletű vegyületeket kapunk. Optikailag aktív aminként e célra előnyösen ot-metil-benzilamint (más néven cr-fenetilamint), dehidroabietilamint vagy dezoxiefedrint alkalmazhatunk. Az R16 helyén optikailag aktív amjno-csoportot tartalmazó (IX—1) általános képletű vegyületeket az eljárás G-l epése szerint könnyen (IX'—2) általános képletű vegyületekké rezolválhatjuk. Az eljárást a (IX—1) képletű vegyület átkristályosítása vagy — még hatásosabban — a (IX—1) képletű vegyület megfelelő kristályos savaddíciós sójának átkristályosítása útján végezhetjük el. Savként ásványi savakat, optikailag nem aktív alifás vagy aromás monokarbonsavakat vagy dikarbonsavakat alkalmazhatunk. Különösen előnyös az oxálsav. Az átkrístályosított savaddíciós sót önmagában ismert módszerekkel a rezolvált (IX'—2) képletű aminná alakítjuk. A (IX'—2) általános képletű vegyületeket (Ill'a—1), általános képletű vegyületekké alakíthatjuk a (IX—1) képletű vegyületeknek (III a—1) képletű vegyületekhez vezető átalakítását ismertető F-módszernél megadott módon. Optikailag aktív aminők (pl. (IX'—2) képletű vegyületek) esetében előnyösen járhatunk el oly módon, hogy e vegyületeket előbb a H-lépés szerint a megfelelő (IX'—3) képletű éterekké alakítjuk. Az éterképzést oly módon végezhetjük el, hogy a (IX'—2) képletű aminokat fölös menynyiségű kisszénatomszámú alkanollal (előnyösen metanollal) és kisszénatomszámú alifás vagy aromás aldehiddel (előnyösen benzaldehiddel) reagáltatjuk katalitikus mennyiségű gyenge szervetlen bázis, (előnyösen nátriumhidrogénkarbonát) jelenlétében. Az értékes optikailag aktív amint ily módon aldehiddel képezett reakcióterméke alakjában megkötjük és az eljárásba visszavezethetjük. A (IX'—3) általános képletű vegyületeknek a (IH'a—1) általános képletű vegyületekké történő átalakítását (I-lépés) az F-módszernél foglaltak szerint végezhetjük el. A K-lépésnél valamely (IX—1) általános képletű vegyület hemiketál-csoportját valamely R3' OH képletű kisszénatomszámú alkanollal és HC/OR3 '/ 3 képletű tri-(kisszénatomszámú)-alkil-ortoformiáttal erős sav pl. Lewis-sav, (előnyösen bórtrifluorid) jelenlétében történő reagáltatással megvédjük. A L-lépés szerint valamely (IX—4) általános képletű vegyületet valamely 2-alkil-cikloalkán-1,3-dionnal a F-lépésnél megadott módon reagáltatva Z helyén karbonil-csoportot tartalmazó (Illa) általános képletű vegyületeket kapunk. A vinilketon addíciós termékeknek (pl. (IX— 1), (IX'—2) és (IX'—3) képletű vegyületek) 2--alkil-cikloalkán-l,3-dionokkal történő konden-10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
