161486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus vegyületek előállítására
161486 A képletekben a gyűrűs vázhoz kapcsolódó szubsztituensek kapcsolódását háromféleképpen ielöltük. A vastag vonal ( ) ^-orientációjú szubsztituenst jelöl (azaz a papír síkja felett helyezkedik el). A szaggatott vonallal (— ) kapcsolódó szubsztituensek a-orientációjúak (azaz a papír síkja alatt helyezkednek el). A hullámos vonallal ( ) jelölt szubsztituensek avagy /S-orientációjúak egyaránt lehetnek. Az R1 szubsztttuens helyzetét önkényesen ^-orientációjúnak jelöltük. Megjegyezzük, hogy a példák szerint kapott termékek racém vegyületek feltéve, hogy mást kifejezetten nem közlünk. Előnyösek azok az (I) és (II) általános képletű vegyületek, melyekben R1 jelentése n-alkil-csoport, különösen metil- vagy etil-csoport, m jelentése 1 és a 9b- vagy 3a-hidrogénatom az R1 csoporthoz viszonyítva transz-helyzetben helyezkedik el. Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmányunk tárgyát képező eljárás és a (IIIc) általános képletű kiindulási anyagokhoz vezető eljárás reakció körülményeit. A racém és optikailag aktív vegyületek előállítását egyaránt tárgyaljuk. A (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból értékes, racém vagy optikailag aktív szteroidok, különösen 19-norszteroidok (pl. (XIII) általános képletű vegyületek, lásd C-reakcióséma) sztereospecifikus totálszintézisének közbenső termékei. A reakcióegyenleteket a A), B) és C) reakciósémán tüntetjük fel. A A), B) és C) reakciósémában R1 , R 2 , Z és m jelentése a korábbiakban megadott; R3 'jelentése kisszénatomszámú alkil-esoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkil-csoport; /R" R16 jelentése hidroxi-csoport vagy -N álta\R12 lános képletű csoport, vagy klór-, bróm-, jódatom vagy alkoxi-csoport, R11 jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámú szénhidrogén-csoport; R12 jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámú szénhidrogén-csoport; M jelentése alkálifématom vagy Mg-halogén; ^ OR? Z' jelentése karbonil-csoport vagy C. \ R8' általános képletű csoport; \ /OR 7 \ /OR13 Z" jelentése C vagy .C képletű ' N R8' ' ^OR15 csoport; R7 jelentése a fent megadott; R8 ' jelentése hidrogénatom vagy telített kisszénatomszámú alifás szénhidrogén-csoport; R13 és R 15 jelentése külön-külön kisszénatomszámú alkil-csoport vagy együtt 1—4 szénatomos alkilén-csoportot képeznek; R14 jelentése hidrogénatom, kisszénatomszámú alifás szénhidrogén, aril- vagy arü-(kisszénatomszám)-alkil-csoport. Az alábbiakban a reakció-sémákban szereplő S egyes reakciólépések részletesebb körülményeivel foglalkozunk. A)-reakcióséma A-lépés. Reakció-komponensként híg vizes ásványi savakat (pl. sósavat) vagy híg vizes szer-10 ves savakat (pl. ecetsavat), előnyösen híg vizes sósavat alkalmazhatunk. Oldószerként vízzel elegyedő szerves oldószereket, így ketonokat (pl. acetont) étereket (pl. tetrahidrofuránt) és szerves savakat (pl. ecetsavat) előnyösen acetont al-1S kalmazhatunk. A reakciót —20 C° és +50 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 10—30 C°-on végezhetjük el. B-lépés. A redukciót alkálifémbórhidridekkel (pl. nátriumbórhidriddel), alkoxi-csoporttal he-20 lyettesített alkálifémbórhidridekkel (pl. trimetoxi-nátriumbórhidriddel) alkoxi-csoporttal helyettesített komplex fémhidridekkel (pl. lítiumalumínium-tri-tercier-butoxi-hidriddel), előnyösen nátriumbórhidriddel végezhetjük el. Oldó-25 szerként nem-ketonos szerves oldószereket, így kisszénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt), vízzel elegyedő étereket (pl. tetrahidrofuránt), piridint, dimetilformamidot vagy víz és egy vagy több fenti oldószer elegyét alkalmazhat-30 juk; különösen előnyös oldószer a vizes metanol. A reakciót —20 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 10— 30 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük el. C-lépés. A gyűrűzárást egy ekvivalens víz és 35 egy ekvivalens sav elegy ével végezhetjük el. Savként ásványi savakat |i(pli kénsavat), vagy szerves szulfonsavakat (pli;;p-toluolszulfonsavat) alkalmazhatunk. Előnyösep [járhatunk el oly módon, hogy 1 ekvivalens-p-toluolszulfonsavmo-40 nohidrátot vagy 1 ekvivalens vizet ég 1 ekvivalens kénsavat alkalmazunk! jfíteakcióközegként szénhidrogéneket (pl. toluolt), étereket (pl. tetrahidrofuránt) vagy dimetilformamidot, előnyösen toluolt alkalmazhatunk. A reakciót 20—150 45 C°-on, előnyösen 80—100 C°-on végezhetjük el. D-lépés. A reakcióhoz vinilmagnéziumhalogenideket (pl. vinilmagnéziumkloridot) vagy vinilalkálifémeket (pl. vinillítiumot), előnyösen vinilmagnéziumkloridot alkalmazhatunk. Reakciókö-50 zegként étereket (pl. dietilétert vagy előnyösen tetrahidrofuránt) használhatunk. A reakció hőmérséklete —20 C° és —100 C° közötti érték, előnyösen (—40 C°)—(—70 C°). A (VIII) általános képletű közbenső terméket nem izoláljuk. 55 E-reakciólépés. Hidrogénhalogenideket (pl. sósavat) kisszénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt) vizet, kisszénatomszámú szénhidrogénekből levezethető mon.oaminokat (pl. a-metil-benzilamint) vagy diaminokat (pl. dietilamint) al-60 kalmazhatunk. Racém-vegyületek esetében előnyösen dietilamint, míg optikailag aktív vegyületek esetében előnyösen d- vagy 1-a-metil-benzilamint használhatunk. A reakcióközeg szerepét — amennyiben az oldhatósági viszonyok lehe-65 tővé teszik — a reagens fölöslege tölti be (pl. 2
