161484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on-származékok előállítására
37 etilacetát-metilénklorid elegy felhasználásával kromatografáljuk. Az egységes frakciókat egyesítjük és metilénklorid-hexán elegyből átkristályosítjuk. Az ily módon kapott 7-klór-l,3-dihidro«l-[l-metoxi-2-<(3,4,5-trimetoxi-benzoiloxi)- 5 -etil] -5-íenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 146—148 C°-on olvad. 6 0. példa 10 10,3 g 7-klór-l,3-dihidro-l-(2-hidroxi-l-metoxi-etil)-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont és 7,8 g ciklopropánkarbonsavkloridot az 59. példában leírt eljárás szerint reagáltatunk. A kapott nyersterméket 450 g kovasavgélen 20% etil- 15 acetátot tartalmazó etilacetát-metilénklorid eleggyel kromatografáljuk. Az ily módon kapott 7-klór-l-(2-ciklopropánkarboniloxi-l-metoxi-etil)-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on etanolos átkristályosítás után 113—115 C°- 20 on olvad. 61. példa 8,0 g N,N'-karbonil-di-imidazol 40 ml tetra- 25 hidrofuránnal képezett szuszpenziójához 7,8 g p-metoxi-fenüecetsavat adunk, majd 2 órán át nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük ; p-metoxi~fenil-ecetsav-imidazolid átlátszó oldatát kapjuk. Egyidejűleg 0,16 g nátrium- 30 ból és 1,6 imidazolból 20 ml tetrahidrofuránban nedvesség kizárása mellett visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben imidazolnátrium-oldatot készítünk, melyet szobahőmérsékletre való lehűtés után 8,1 g 7-klór^ 35 -l,3-dihidro-l-(2-hidroxi-l-metoxi-etil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 50 ml metilénkloriddal képezett oldatával elegyítünk. Ezután az imidazolid oldatát szobahőmérsékleten hozzáadjuk és a keverést egy éjjelen át folytatjuk. A 40 csapadékot szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot metilénkloridban felvesszük, az oldatot bikarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 200 g 45 kovasavgélen 20% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilklorid eleggyel történő kramatografálással tisztítjuk. Az egységes frakciók éterhexán elegyből történő átkristályosítása után kapott 7-klór-l,3-dihidra-l-[l-metaxi-2-(p-met- 50 oxi-í enilacetoxi)-etil] -5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 95—97 C°-an olvad. 62, példa 55 1,6 g (0,03 mól) nátriummetilátot keverés közben 6,4 g (0,02 mól) l,3-dihidro-7-bróm-5-(2-piridil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-an 30 ml dimetilformamiddal képezett —20 C°-ra hűtött oldatához adunk. Az elegyet 5 percen át —20 C°-on $Q keverjük, majd —40 C°-ra hűtjük és 2,6 g (0,032 mól) klórmetil-metilétert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet vízbe öntjük és rázzuk, a vizes fázist elválasztjuk és metilénkloridban felveszsgük. A metilénkloridos fázist nátriumszulfát gg 38 felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélen, 4:1 arányú metilénklorid-etilacetát elegy felhasználásával kromatografáljuk. Az ily módon kapott 1,3-dihidro-l -(metoximetil)-7-bróm-5-(2-piridil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on az alábbi spektroszkópiás adatokat mutatja. Tömegspektrum: 359/361, 314/316, 280,208, 45 361 (26%, 81 Br; M); 359 (26%, 79 Br; M); 316 (57%, 81 Br; M—C'H 2 OCH 3 ); 314 (53%, 79 Br; M—C'H2 OCH 3 ); 289 (12%, Sißr); 287 (15%, TMBr); 280 12%, M—Br'); 274 (13%, 8lBr); 272 (13%; TMBr); 208 (39%); 179 (20%); 78 (16%, C5 H 4 N+); 45 (100%, CH3 OCH 2 + ). Mágneses magrezonancia-spektrum: 60 MHz CDCl3-ban 1. -OCH3: (s,3H) 343 ppm 2. =N-CH2 CO-: (AB,2H) 3,92 ppm \ Igém ~ 5,42 ppm /10 Hz 3. -N-CH2 -0-: (AB,2H) 4,80 ppm \ Igém ~ 4,97 ppm/ 5,2 Hz 4. H arom. (m,6H) kb. 7,25—8,25 ppm 5. Ha (piridin) 8,67 ppm. 6 3. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: pro tabletta 1,3-dihidro-l -(metoximetil)-7--nitro-5-fenil-2H~l,4-benzodiazepin~ -2-on 10 mg Kukoricakeményítő 53 mg Tejcukor 150 mg Zselatin (10%-os oldat) 6 mg A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt és a tejcukrot 10%-os zselatin-oldattal elkeverjük. A pasztát aprítjuk, a granáliákat megfelelő tálcára helyezzük és 43 C°~on szárítjuk. A szárított granulátumot megőröljük és keverőberendezésben az alábbi komponensekkel összekeverjük; Talkum 6 mg Magnéziumsztearát 6 mg Kukoricakeményítő 9 mg A keveréket ezután 240 mg súlyú tablettákká préseljük. 6 4. példa Alábbi összetételű kúpokat készítünk: pro 1 g kúp l,3-dihidro-l-(metoximetil)-7--nitro-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-on 10,0 mg Wecobee M (hidrát kókuszdióolaj) 97,5 mg Karnaubaviasz 1,5 mg A Wecobee M-t és a karnaubaviaszt megfelelő, üveggel bélelt tartályban összeolvasztjuk és 45 C°-ra hűtjük. A hatóanyagot keverés közben hozzáadjuk, majd teljes diszpergálódásig keverjük, A keveréket kúp-formákba öntjük; az egyes kúpok súlya 1 g. 10
