161484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on-származékok előállítására

161484 35 0,05—0,2 mm) 7:2:1 arányú benzol-etanol-trietilamin oldószer-rendszer segítségével kromatografáljuk. 2,8 g, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint, tiszta terméket kapunk. A bázis alkoholos oldatát ekvivalens mennyiségű al- 5 koholos oxálsav-oldattal elegyítjük. A kiváló kristályos 7-klór-l,3-dihidro-l-[ [2-(metilamino)-etoxi] -metÜ]-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2--on-oxalát 208—210 C°-on olvad. 10 5 5. példa 2 g 4-acetoxi-7-klór-l-(metoximetil)-5-fenil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 30 15 ml alkohol és 5 ml trietilamin jelenlétében 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 50 g kovasavgélen 10% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilénklorid 20 elegy felhasználásával kromatografáljuk. Előbb 1,3 g 7-klór-l,5-dihidro-l-(metoximetil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont eluálunk. E vegyület éter-hexán elegyből történő kristályosítás után 126—129 C°-on olvad. Ezután 0,4 g izomer 25 7-klór-l,3-dihÍdro-l-(metoximetil)-5-fenil-2H^ -1,4-benzodiazepint eluálunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,3 g 7-klór-l-(metoximetil)-4-hidroxi-5-fenil- 30 -l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 20 ml piridinnel képezett oldatát 10 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük és az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot éter 35 és 2 n sósav között megosztjuk. Az éteres fázist bikarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék éter-hexán elegyből történő kristályosítása után 3,1 g 4-acetoxi-7--klór-l-(metoximetil)-5-f enil-1,3,4,5-tetrahidro- 40 -2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O, p. 95— 103 C°. Metanolos átkristályosítás után az olvadáspont 103—106 C°-ra emelkedik. Analóg módon 7-nitro-5-f enil-l-metoximetil-1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő. O. p. 45 139—141 C°. 5 6. példa 50 0,3 g 7-klór-l,5-dihidro-l-(metoximetil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 0,1 g nátrium 10 ml alkohollal képezett oldatában 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyunk, A reakcióelegyet jégecettel semlegesítjük és vákuumban 55 bepároljuk. A maradékot 10%-os szódaoldat és metilénklorid között megosztjuk. A szárított metilénkloridos fázis bepárlása után kapott maradékot 20 g kovasavgélen 10% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilénklorid elegy felhasz- 60 nálásával kromatografáljuk. 0,23 g 7-klór-l,3--dihidro-l-(metoximetü)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Analóg módon 7-nitro-5-f enil-l-metoximetil-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő. O. p. 139—141 C°. 65 36 5 7. példa 1 g 7-klór-l-(metoximetil)-5-fenil-4-(p-toluolszulf onil)-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 20 ml dimetilformamiddal képezett oldatához 0,4 g nátriummetilátot adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 30 percen át keverjük, majd jégecettel semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük és 2 n sósavval háromszor extraháljuk. Az éterrel mosott extraktokat tömény ammóniával meglúgosítjuk és metüénkloriddal háromszor extraháljuk. A szárított metilénkloridos extraktokat bepároljuk. 0,6 g sárga olaj marad vissza, melyet 20 g kovasavgélen 10% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilénklorid eleggyel kromatograf álunk. 0,4 g 7-klór-l,3-dihidro-l-(metoximetil)-5-fenil-2H-l,4-benzodÍF»zepin-2--ont kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,2 g 7-klór-l-(metoximetil)-5-fenil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 20 ml piridinnel képezett oldatát 2,3 g tozilkloriddal elegyítjük és 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, A piridint vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilénklorid és 2 n sóisav között megosztjuk. A metilénkloridos fázist 10%-os szódaoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot metanol és metilénklorid elegyéből átkristályosítjuk. Az ily módon kapott 7-klór-l-(metoximetil)-5-fenil-4--(p-toluolszulfonil)-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 218—220 C°-on olvad. Analóg módon 7-nitro-5-fenil-l-metoximetil-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodíazepin-2-ont állítunk elő. O. p. 139—141 C°. Kiindulási anyagként a 4-metánszulfonil-vegyület is felhasználható. 5 8. példa 10,3 g 7-klór-l,3-dihidro-l-(2-hidroxi-l-metoxi-etil)-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 125 ml piridinnel képezett oldatához 30—35 C°-on 9,6 g pivaloilkloridot csepegtetünk. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot raetilénkloridban felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárltjuk és bepároljuk. A visszamaradó olaj hexánnal eldörzsölve kristályosodik. A kapott nyerstermék 95—100 C°-on olvad. Éterhexán elegyből történő átkristályosítás után 101—103 C°-on olvadó 7~klór-l,3-dihidro-l(l-metoxi-2-pivaloiloxi-etil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. 5 9. példa 10,3 g 7~klór-l,3-dihidro~l-(2-hidraxi-l-met-oxi-etil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-ból és 18,4 g 3,4,5-trimetoxi-benzoilkloridból az 58. példában ismertetett eljárással analóg módon 19,9 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket 600 g kovasavgélen 20% etilacetátot tartalmazó 18