161484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on-származékok előállítására
29 466 (0,06%, 35 C1; M);434(0,5%, 35 C1;M-CH 3 OH); 277 (3%, 37ci); 276 (5%, 37C1); 275 (11%, 35C1; M-OCCHNHCOOC7 H 7 ); 274 (12%, 35C1); 246 (6%, 37C1); 244 (21%, 35C1); 242 (15%, 35C1); 214 (5%, 35C1); 180 (7%); 108 (23%, C7H 8 0+-); 107 5 (18%, C7H 7 0+); 91 (100%, C7H 7 +)-; 79 (30%); 77 (45%, C6H 5 +); 45 (>200%, CH3OCH 2 +)NMR-spektrum CDCl3 -ban: 3,05 ppm, szingulett, -OCH 3 3,9 ppm, dublett, J = 5 Hz, -CH 2-NH- 10 4,87 ppm, AB-rendszer centruma -N-CH2 -0-5,08 ppm, szingulett, -OCH2-C 6 H 5 5,72 ppm, széles triplett, J = 5 Hz, -NH-7,1—8 ppm aromás protonok. 15 2,4 g 2'-benzoil-2-(benziloxikarbonil)-amino-4'-klór-N-(metoximetil)-acetanilidet 500 mg palládium-szén (5%-os) és 360 mg sósav jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel 30 20 perc után abbamarad. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet 30 C°-on vákuumban bepároljuk. A maradék metilénklorid-etilacetát-éter elegygyel eldörzsölve kristályosodik. Metilénklorid-etilacetát elegyből történő átoldás után 2-ami- 25 no-2'-benzoil-4'-klór-N-(metoximetil)-acetanilid-hidrokloridot kapunk. O. p. 117—125 C°. Analóg módon 7-nitro-5-fenil-l-metoximetil-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő. O. p. 139—141 C°. 30 4 0. példa 1 g 2'-benzoil-4'-klór-N-(metoximetil)-2-ftálimido-acetanilidet 30 ml alkoholban 0,4 ml hid- 35 razinhidrát jelenlétében 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A lehűlés kikristályosodó ftálazint szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot éterben felvesszük, a kapott oldatot szűrjük és a bepárlás után kapott 40 maradékot 15 g kovasavgélen 10% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilénklorid elegy felhasználásával kromatografáljuk. 0,6 g tiszta 7-. -klór-l,3-dihidro-l-(metoximetil)-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont kapunk. 45 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 8,4 g 2'-benzoil-4'-klór-2-ftálimido-acetanilid (o. p. 218—220 C°) 150 ml dimetilformamiddal képezett —10 C°-ra hűtött oldatához 1,5 g nát- 50 riumhidrid-szuszpenziót (50%-os ásványolajos) adunk. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd —10 C°-on 2,3 ml klórdimetilétert csepegtetünk be. Az adagolás befejeződése után a hőmérsékletet 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk 55 emelkedni, majd a reakcióelegyet 500 ml vízbe és 10 ml 2 n ecetsavba öntjük. A kiváló anyagot elválasztjuk, metilénkloridban felvesszük, az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélen 10% etilacetátot tartalmazó etil- 60 acetát-metilénklorid eleggyel kromatografáljuk. A homogén frakciók éterrel eldörzsölve kristályosodnak. 5,8 g tiszta 2'-benzoil-4'-klór-N-(metoxÍ3gftetil)-2-ftálimido-acetanilidet kapunk. O. p. 150—152 C°. 65 30 4 1. példa 1,5 g krómtrioxid 1,5 ml vízzel képezett oldatát 15 ml jégecettel hígítjuk és 20 C°-on részletekben 1,8 g 2-aminometil-5-klór-l-(metoximetil)-3-fenil-indol-hidrokloriddal elegyítjük. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jég hozzáadása közben tömény ammóniával meglúgosítjuk és a bázisokat metilénkloriddal extraháljuk. A nátriumszulfáttal szárított extraktokat bepároljuk és a maradékot 40 g kovasavgélen 10% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilénklorid elegy felhasználásával kromatografáljuk. 0,25 g tiszta 7-klór-l,3-dihidro-l-(metoximetil)-5-fenü-2H-l,4-benzodiazepin-2--ont kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 8,1 g nátriummetilátot 5-klór-3-fenil-indol-2--karbonsav-etilészter 150 ml dimetilformamiddal képezett, —20 C°-ra hűtött oldatához adunk. Az elegyet 10 perc múlva —40 C°-ra hűtjük és 12 ml klórdimetilétert csepegtetünk hozzá. A hőmérsékletet 30 perc alatt 10 C°-ra hagyjuk emelkedni, az elegyet vízbe öntjük, a kiváló olajat elválasztjuk, extraháljuk, a vizes fázist hexánnal extraháljuk és az extraktokat az olajjal egyesítjük. A szárított olajat bepároljuk és a maradékot 100 ml éterben oldjuk. Az oldatot 0—5 C°-on 17 g lítiumalumíniumhidrid 150 ml éterrel képezett szuszpenziójához csepegtetjük. Az adagolás befejeződése után az elegyet 15 percen át hűtés nélkül keverjük, majd 35 ml víz hozzácsepegtetése útján hidrolizáljuk. A csapadékot szűrjük, a szűrletet nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék éter-hexán elegyből történő kristályosítás után 18,6 g 5--klór-l-(metoximetil)-3-fenil-indol-2-metanolt kapunk, mely éter-hexán elegyből történő átkristályosítás után 135—136 C°-on olvad. 37 g mangándioxidot 6,7 g 5-klór-l-(metoximetil)-3-fenil-indol-2-metanol 150 ml metilénkloriddal képezett oldatához adunk. A szuszpenzióba keverés közben 4 óra alatt további 30 g mangándioxidot viszünk be. A reakcióelegyet 20 órán át továbbkeverjük. Az elegyet Celiten szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot alkoholból kristályosítjuk. 5,9 g 5-klór-l-(metoximetil)-3-fenil-indol-2-karboxaldehidet kapunk. A tűkristályok olvadáspontja 104—105 C°. 5,8 g 5-klór-l-(metoximetil)-3-fenil-indol-2--karboxaldehid, 3,9 g káliumhidroxid, 4,2 g hidroxilamin-hidroklorid, 60 ml alkohol és 6 ml víz elegyét 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vízzel elegyítjük. Az 5-klór-l-(metoximetil)-3-fenil-indol-2-karboxaldehid-oxim kristályosan kiválik. Az elegyet 0 C°-ra hűtjük, a kristályokat szűrjük, hideg vízzel mossuk és szárítjuk. 5,7 g terméket kapunk, mely alkoholos átkristályosítás után 155—156 C°-on olvad. 5,5 g 5-klór-l-(metoximetil)-3-fenil-indol-2--karboxaldoximot keverés közben részletekben 3 g lítiumalumíniumhidrid 150 ml éterrel képe-15
