161484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on-származékok előállítására

161484 31 32 zett szuszpenziójába viszünk be. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd egy éjjelen át állni hagyjuk. Az elegyet 15 ml víz hozzácsepegtetése útján hidrolizáljuk. A szervetlen anyagot szűr- 5 jük, a szűrletet nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradék alkoholos oldatát alkoholos sósavval pH = 4—5 értékre állítjuk be, vákuumban bepároljuk és kezdődő kristályosodásig étert adunk hozzá. 3,9 g 2-aminometil-5- 10 -klór-1 (metoximetil)-3-f enil-indol-hidrokloridot kapunk, mely metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 186—187 C°-on olvad. 4 2. •példa 15 0,8 g nátriumhidrid-szuszpenziót (50%-os ásványolajos) 3,42 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-3-karbonsavetilészter 30 20 ml dimetilformamiddal képezett —10 C°-ra lehűtött oldatába viszünk be. Az elegyet 30 percen át —10 C°-on keverjük, majd —40 C°-ra hűtjük és 1,3 ml klórdimetilétert adunk hozzá. A hőmérsékletet 30 perc alatt •—10 C°-ra hagy- 25 juk emelkedni és a reakcióelegyet 100 ml vízbe és 10 ml 2 n ecetsavba öntjük. A kiváló terméket elválasztjuk és metilénkloridban felvesszük. A szárított metilénkloridos oldatot bepároljuk és a maradékot metilénklorid-éter elegyből kristá- 30 lyosítjuk (1,6 g). A kapott 7-klór-l,3-dihidro-l-(metoximetil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2--on-3-karbonsav-etilészter metilénklorid-éter elegyből történő átkristályosítás után 161—164 C°-on olvad. 35 4 3. példa 3,9 g 7-klór-l,3-dihidro-l-(metoximetil)-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-3-karbonsav-etil- 40 észtert 40 ml dioxánban oldunk és 6 ml 2 n nátronlúg és 30 ml víz jelenlétében 6 órán át szobahőmérsékleten és nitrogén-atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet éterrel kirázzuk, a vizes fázist elválasztjuk és 2 n sósavval megsava- 45 nyitjuk, míg a kiváló anyag ismét oldatba megy. Az oldatot ammóniával meglúgosítjuk és a bázist metilénkloriddal extraháljuk. A nyers bázis kromatográfiás úton történő tisztítása után 2,1 g 7-klór-l,3-dihidro-l-(metoximetil)-5-fenil-2H- 50 -1,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Analóg módon 7-nitro-5-fenil-l-metoximetil-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont állítunk elő. O. p. 139—141 C°. 55 4 4. p éld a 0,5 g nátrium 50 ml vízmentes alkohollal képezett oldatához 9,7 g 7-klór-l,3-dihidro-l-(metoximetil)-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-3- 60 -karbonsav-etilészter 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk. Az oldatba keverés közben 10—15 C°-on 4 órán át száraz levegőáramot vezetünk. Az oldathoz 2 ml jégecetet adunk, majd vákuumban bepároljuk és a r>5 maradékot víz és metilénklorid között megosztjuk. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. "A maradék alkoholos kristályosítása után 7,7 g 7--klór-l,3-dihidro-3-hidroxi-l-(metoximetil)-5--fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-3-karbonsav-etilésztert kapunk. O. p. 187—189 C°. 4 5. példa 9 g 7-klór-l,3-dihidro-3-hidroxi-l-(metoximetil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-3-karbonsav-etilészter 75 ml dioxánnal képezett oldatát 14 ml 2 n nátronlúggal és 60 ml vízzel elegyítjük és 20 órán át 26—28 C°-on keverjük. A reakcióelegyet 150 ml éterrel kirázzuk, a vizes fázist elválasztjuk, 2 n ecetsavval pH 7—8 értékre állítjuk be, 2x50 ml éterrel mossuk, elválasztjuk és vákuumban 40--50 C°-on 26 g-ra pároljuk be. 50 ml aceton hozzáadása után 7,5 g kristályos nátriumsót kapunk. 0,5 g fenti sót 10 ml jégecetben 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot bikarbonát-oldat és metilénklorid között megosztjuk. A metilénkloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék alkoholos kristályosítása után 0,2 g 7-klór-l,3-dihidro-3-hidroxi-l-(metoximetil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O. p. 136—138 C°. 4 6. példa 28 g l,3-dihidro~7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 150 ml dimetilformamiddal képezett, —10 C°-ra hűtött oldatához 10,8 g nátriummetilátot adunk. A reakcióelegyet 5 percen át keverjük, majd -^-40 C°-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 29,7 g klórmetil-triklóretilétert csepegtetünk hozzá. A hőmérsékletet az adagolás befejeződése után 30 perc alatt 0 C°-ra hagyjuk emelkedni és a reakcióelegyet 1 liter vízbe öntjük. A kiváló gyantáról az oldatot dekantáljuk. A gyantás anyagot metilénkloridban felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, mikor is a kiindulási anyag kikristályosodik. A bepárolt anyalúgot 500 g kovasavgélen 5% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilénklorid elegy felhasználásával kromatografáljuk. Az egységes frakciók alkoholos kristályosítása után 10,6 g l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-l-[(2,2,2-triklóretoxi)-metil]-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O. p. 113—118 C°. 47. példa 36,4 g 7-klór-l-(2-klór-l-metoxi-etil)-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 200 ml metilénkloriddal képezett oldatát 50 ml 40%-os perecetsavval elegyítjük. Az oldatot 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 10%-os szódaoldattal mossuk. A szárított metilénkloridos fázist bepároljuk és éter hozzáadása után kristályosítjuk. 36,5 g 7-klór-l-(2-klór-l-metoxi-16