161484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on-származékok előállítására

161484 23 24 nitrogén-atmoszférában 5 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet 5 C°-ra hűtjük, 800 ml vizet adunk hozzá és a kiváló gyantát elválasztjuk. A gyantás terméket metilénkloridban felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék éteres oldatból 4 g 7-klór-l,3-dihidro-l-[(2-hidroxi-l-metoxi)-etil]-5--f enil-2H»l ,4-benzodiazepin-2-on kristályosodik ki. Az anyalúgot kevés aktív szénnel melegítjük, szűrjük, hexánnal elegyítjük és beoltás után kristályosítjuk. A beoltáshoz felhasznált tiszta l-(2-acetoxi-l-metoxi-etil)-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2~ont (o. p. 110—111 C°, alkoholból) kovasavgélen, 20% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilénklorid eleggyel történő kromatografálással készíthetjük. A beoltott oldatból kristályosan kiváló termék (14 g) alkoholos átkristályosítás után 110—• 111 C°-on olvad. 3 g l-[(2-acetoxi-l-metoxi)-etil]-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 30 ml metanolban oldunk és 0,1 g nátriummetilátot adunk hozzá. Az oldatot hűtés közben egy órán át kristályosítjuk, a kiváló terméket szűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk. Az ily módon kapott 7-klór-l,3-dihidro-l-(2-hidroxi-l-metoxi-etil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 157— 159 C°-on olvad. 2 4. -példa A szokásos feldolgozás után kapott nyersterméket 500 g kovasavgélen 10% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilénklorid eleggyel kromatografáljuk. A homogén frakciók éter-hexán 5 elegyből történő átkristályosítása után 9,5 g 7-klór-l,3-dihidro-l-[(metiltio)-metil]-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O. p. 115—117 2 3. példa 28 g l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 100 ml dimetilformamiddal képe- 35 zett —10 C°-ra hűtött oldatához 8 g nátriummetilátot adunk. Az elegyet 15 percen át —10 C°on keverjük, majd —30 C°-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 17 g klórmetil-metilszulfidot csepegtetünk hozzá és az adagolás után hűtés nél- 40 kül 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet 500 ml vízbe és 25 ml 2 n ecetsavba öntjük. A vizes oldatot a kiváló gyantáról dékán-táljuk, a gyantát metilénkloridban felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és 45 bepáröljuk. A maradékot 500 g kovasavgélen kromatograf áljuk, 4:1 arányú metilénklorid-etilacetát oldószerelegy felhasználásával. A kapott termék 8 g l,3-dihidro-l-[(metiltio)-metil]-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. O. p. 50 139—140 C°. Alkoholos átkristályosítás után a szulfid 142—143 C°-on olvad. 55 27 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 300 ml dimetilformamiddal képezett, —10 C°-ra hűtött oldatához 8 g nátriummetilátot adunk. 10 perc múlva 17 g klórmetil-metilszulfidot csepegtetünk hozzá. A reakció- 60 elegyet 2 órán át hűtés nélkül keverjük, majd —10 C°-on további 8 g nátriummetilátot és 17 g klórmetil-metilszufidot adunk hozzá. Az elegyet további 2 órán át hűtés nélkül keverjük, majd 1 liter vízbe és 50 ml 2n ecetsavba öntjük. g5 C°. 10 30 2 5. példa 15 g 7-klór-5-(0-klór-fenil}-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on 150 ml dimetilformamiddal képezett, —10 C°-ra hűtött oldatát 5 g 50%-os 15 ásványolajos nátriumhidrid-szuszpenzióval elegyítjük. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd 10 g klórmetil-metil-szulfidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra múlva jeges vízbe öntjük és a terméket éterrel extraháljuk. A 20 vízzel mosott és nátriumszulfát felett szárított extraktokat bepároljuk. A kapott maradékot 400 g kovasavgélen 20% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilénklorid eleggyel kromatografáljuk. Az egységes frakciók éteres kristályosítása 25 után 12,2 g 7-klór-5-(0-klór-fenil)-l,3-dihidro-l-(metiltio-metil)-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, mely etilacetát-hexán elegyből történő átkristályosítás után 127—129 C°-on olvad. 2 6. példa 25 ml 15%-os perecetsavat 7 g 1,3-dihidro-l-(l-metiltio-metil)-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 80 ml metilénkloriddal képezett, —10 C°-ra hűtött oldatához csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 percen át —10 C°-on keverjük, majd 10%-os szódaoldattal mossuk, a metilénkloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék etilacetátos kristályosítása után 5,5 g 1,3-dihidro-l-(metil-szulfinil-metil)-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. . 2 7. példa 10 g 7-klór-l,3-dihidro-l-(metiltio-metil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 100 ml metilénkloriddal képezett oldatát —10 C°-ra hűtjük és 15 ml 40%-os per ecetsavat csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 15 perc múlva 10%-os szódaoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélen kromatograf áljuk 10% alkoholt tartalmazó etilacetát-alkohol-elegy felhasználásával. Etilacetát-hexán elegyből történő kristályosítás után 7,5 g 7-klór-l,3-dihidro-l-(metilszulfinil-metil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O. p. 158—159 C°. 2 8. p é Ida 7,5 g 7-klór-5-(0-klór-fenil)-l,3-dihidro-l-(metiltio-metil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 50 ml metilénkloriddal képezett —20 C°-ra hűtött oldatához 50 ml 40%-os perecetsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 10 pere múlva 10%-os 12