161483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxo-delta4-szteroidok előállítására
5 lenlétében, alkalmas oldószer-rendszerben (pl. benzolban vagy toluolban) Végezzük el. Äz alkinilezést előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén hajthatjuk végre, azonban —60 C° és 3Q C° közötti hőfokon is dolgozhatunk. 5 Etiniiezoszerként továbbá pl. líiiumacetilid-diamin-komplexet is alkalmazhatunk dimetiiformamidban mint oldószerben. A Z3 helyén karbonil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületeket önmagukban 10 ismert eljárásokkal gyógyászatilag értékes pregnánvegyületekké alakíthatjuk. Äz androsztán-17-onoknak a megfelelő pregnánokká történő átalakítását előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy valamennyi karbonil-csoportot (a C—17 15 csoport kivételével) kezdetben megvédjük. így pl. a 19r norandroszt-4-én-3,17-diont 19-nor-progeszteronná alakíthatjuk. Äz R 1 helyén propil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű 19-rior-vegyületek ovuláció- 20 gátlók. Az R1 helyén metil-csoportot és Z 3 helyén karbonil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyület 19-nor-tesztoszteron-acetáttá alakítható [L. J. Chinn és mtsai, J. Org. Chem. 26, 3904 (1961)]. 25 A kiindulási anyagok előállítása pl. a 742.090 sz. belga szabadalmi leírásban került ismertetésre. Az igénypontok oly módon értelmezendők, hogy a vegyületek racém formáját és yalameny- 30 nyi optikailag aktív alakját egyaránt magukban foglalják feltéve, hogy mást külön nem közlünk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a pél- 35 dákra korlátoznánk. 1. példa 654 mg (2,0 millimól) racém transz-anti-6- 40 -[(3,5-dimetil-izoxazöÍ-4-il)-metil]-3a-metil-3,7--dioxo-l,2,3a,4,5,7,8,9,9a,9b-dekahidro-3H-benz-(e)indén 50 ml 3:1 arányú, 60 mg 10%-os palládium/szén- katalizátort tartalmazó etanol-trietiiamin eleggyel képezett oldatát atmoszférikus 45 nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfelvétél 1 óra után (1,0 ekvivalens) abbamarad. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és friss etanollal mossuk. Az oldószert a szűr letekből eltávolítjuk. Színtelen hab alak- 50 jában racém transz-anti-transz-anti-6-[(3,5-dimetil-izoxazol-4-il)-metil]-3a-metil-3,7-dioxo-perhidro-benz(e)indént kapunk. A terméket 15 ml etilénglikolban és 50 ml benzolban felveszszük, gázmentesítjük és nitrogén-atmoszféra alá 55 helyezzük. Az oldathoz 400 mg p-toluolszulfonsavmonohidrátot adunk és a képződő elegyet nitrogén-atmoszférában a víz azeotrop eltávolítása közben 21 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegy telített 60 vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal történő extrakciója után nátriumszulfát felett való szárítás, majd bepárlás következik és a terméket éterből —20 C°-on kristályosítjuk. A kapott termék tiszta racém transz-anti-transz-anti-6-[(3,5- 65 ;3 6 -dimet;i|-izoxazol-4-U)-metill-3,3,7,7-bisz-(etilén^ioxij-3a-metiÍ-perHidro-pénz(ej-indéri! Ä fenti" permeket 4(j ml etanolban oldjuk, mely 1,5 g káliumhiclroxidót és 8Q mg lQf/q-os pallád^úm/szén-ka&Tizátqrt tartalmaz. 4. kapott oldatot atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük, mikor is 1 ekvivalens hidrogén felvétele 4 órát vesz igénybe. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és friss etanollal mossuk. A szurleteket kb. 10 ml-re bepároljuk. Ä vinilóg-amid visszamaradó oldatát gazmentesítjük és nitrogén-atmoszféra alá helyezzük. Áz oldathoz 50 ml előzetesen gazmentesített 20%os vizes káliumhidroxid-oldatot adunk és az elegyet nitrogén-atmoszférában 18 órán át visszafolyato hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött oldatot vízzel hígítjuk és benzollal extraháljuk. A behzolos oldatokat konyhasóoldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott halványsárga gyantát éterből négyszer kristályosítjuk. Finom, fehér, 126,5—128 C°-on olvadó tűk alakjában analitikai tisztaságú racém transzanti-transz-anti-3,3,7,7-bisz-(etiléndioxi)-3ametil-6-(3-oxo-butil)-perhidro-benz(e)-indént kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (1:1 arányú benzol-etilacetát-elegy) csak egy foltot mutat. A nyers racém transz-anti-transz-anti-3,3,7,7--bísz-(etiléndióxi)-3a-metil-6-(3-oxo-butil)-perhídro-benz(e)indént 30 ml metanolban szuszpendáljuk, az oldatot gázmentesítjük és nitrogénatmoszféra alá helyezzük. A lombik tartalmához 3 ml 4 n sósavat adunk és a kapott oldatot nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk. A lehűtött elegyet vízzel hígítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos oldatokat telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oidattal és konyhasóoldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott terméket 25 g szilikagélen kromatografáljuk. A 9:1 és 8:2 arányú benzol-éter-elegy ékkel eluált terméket izopropiléterrel kezeljük visszafoyató hűtő alkalmazása mellett, majd az elegyet —20 C°ra hűtjük. Fehér, 157—159,5 C°-on olvadó prizmák alakjában racém 19-nor-androszt-4-én-3,17--diont kapunk. 2. példa 1,308 g (+) transz-anti-6-[(3,5-dimetil-izoxazol-4-il)-metil]-3a-metil-3,7-dioxo-l,2,3a,4,5,7,8, 9a,9b-dekahidro-3H-benz(e)-indén 100 ml 3:1 arányú etanol-trietilamin-eleggyel — mely 80 mg 10%-os palládium/szén-katalizátort tartalmaz •—• képezett oldatát szobahőmérsékleten és atmosz-» férikus nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel 1,5 óra után abbamarad. Az elegyet szűrjük, a szűrlétet bepároljuk. Színtelen hab alakj ában transz-anti-transz-6- [(3,5-dimetil-izoxazol-4-il)-meti]]-3a-metil-3.,7-dioxo-perhidro-benz(e)indént kapunk, A nyersterméket 10 ml etilénglikolban és" 7.5 ml benzolban felvesszük és 750 mg p-toluolszulfonsavval visszafolyató 3
