161483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxo-delta4-szteroidok előállítására

161483 8 hűtő alkalmazása mellett nitrogén-atmoszférában a víz azeotrop eltávolítása közben 20 órán át forraljuk. A lehűtött oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd konyhasóoldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után halványsárga gyanta alakjában transz-anti-transz-3,3,7,7-bisz-(etiléndioxi)-6-[(3,5-dimetil-izoxazol-4-il)-metil]-3a-metil-perhidro-benz(e)-indént kapunk. A fenti nyerstermék 100 ml etanollal — mely 2,5 g káliumhidroxidot és 100 mg 10%-os palládium/szén-katalizátort tartalmaz — képezett oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. 1 ekvivalens hidrogén felvétele 5,0 órát vesz igénybe. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrleteket kb. 5 ml-re bepároljuk. A vinilóg amid kapott oldatához 150 ml 20%-os vizes káliumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet gázmentesítjük, nitrogén-atmoszféra alá helyezzük, nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 16 órán át forraljuk, lehűtjük és benzollal extraháljuk. A benzolos oldatokat konyhasóoldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után színtelen hab alakjában transz-anti-transz-3,3,7,7--bisz-(etiléndioxi)-3a-metil-6-(3-oxobutil)-perhidro-benz(e)indént kapunk. A terméket 50 ml metanolban felvesszük, gázmentesítjük és nitrogén-atmoszféra alá helyezzük. Az oldathoz 5 ml 4 n sósavat adunk és 3,0 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött oldatot vízzel hígítjuk és benzollal extrahájuk. A benzolos oldatokat vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-odattal és só-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után nyers (+)-19-nor-androszt-4-én-3,17-diont kapunk. A terméket kovasavgélen átszűrjük, 9:1 arányú benzol-éter-eleggyel leoldjuk és aceton-hexánelegyből kristályosítjuk. O. p. 173—174 C°. 3. példa 11,35 g racém. transz-anti-3a-etil-6-[(3,5-dimetil-izoxazol-4-ü)-metil]-3,7-dioxo-l,2,3a,4,5,-7,8,9,9a,9b-dekahidro-3H-benz(e)-indén 300 ml vízmentes etanollal és 100 ml trietilaminnal képezett oldatához 500 mg 5%-os palládium/szénkatalizátort adunk és a kapott szuszpenziót atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel 2,0 óra után megszűnik. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és friss etanollal mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk (végül 50 C°-on 0,01 Hgmm vákuumban a trietilamin utolsó nyomainak eltávolítása céljából). Kis fehér tűk alakjában racém transz-anti-transz-3a-etil-6-[(3,5-dimetil-izoxazol-4-il)-metil]-3,7-dioxo-perhidro-benz(e)indént kapunk. O.p. 143,5—146 C° (metilénklorid-éter elegyből). A fenti perhidrobenz(e)indén-származék és 5,0 g p-toluolszulfonsavmonohidrát 50 ml etilénglikollal és 500 ml benzollal képezett oldatát gázmentesítjük, nitrogén-atmoszféra alá helyezzük és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett a víz azeotrop eltávolítása közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 20 órán át forraljuk. Az oldatot lehűtjük és telített nátriumhidrogénkarbo-5 nát-oldattal kétszer, vízzel kétszer és konyhasóoldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer vákuumban történő eltávolítása után halványsárga gyanta alakjában racém transz-anti-transz-3a-etil-3,3,7,7-10 -bisz-(etiléndioxi)-6- [(3,5-dimetil-izoxazol-4-il)-metil]-perhidro-benz(e)indént kapunk. Nyomnyi mennyiségű trietilamint tartalmazó éterből történő átkristályosítás után fehér prizmákat kapunk. A termék nagy része 140—143 C°-on ol-15 vad, átlátszó ömledéket azonban csak 170 C°-on kapunk. A nyers diketált 16,0 g nátriumhidroxid 400 ml vízmentes etanollal képezett oldatában oldjuk. Az oldathoz 1,5 g 5%-os palládium/szén-ka-20 talizátort adunk és a képződő szuszpenziót atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 2,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és friss etanollal mossuk. A szűrletet kb. 100 ml-re bepároljuk, 400 ml 20%-25 os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, a kapott elegyet óvatosan gázmentesítjük, nitrogén-atmoszféra alá helyezzük és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 18 órán át forraljuk, majd lehűtjük és benzollal extraháljuk. A ben-30 zolos oldatot konyhasó-oldattal kétszer mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Racém transz-anti-transz-3a-etil-3,3,7,7-bisz-(etiléndioxi)-6-(3-oxo-butil)-perhidro-benz(e)indént ka-35 punk. A termék finom fehér tűket képez, o. p. 117,7—119,5 C° (nyomnyi trietilamint tartalmazó éterből történő átkristályosítás után). A nyers diketál-keton 250 ml metanollal képezett oldatához 25 ml 4 n sósavat adunk, a ka-40 pott oldatot gázmentesítjük, nitrogén-atmoszféra alá helyezzük és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3,0 órán át forraljuk. Az oldatot lehűtjük, vizes konyhasó-oldatba öntjük és benzollal extraháljuk. A benzolos oldatokat konyha-45 só-oldattal, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és újból konyhasó-oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban kb. 300 ml-re bepároljuk. A maradék oldatot 5 g aktív szénnel kezel-50 jük és gőzfürdőn 15 percen át melegítjük. A reakcióelegyet feldolgozzuk és 50 ml acetonból kétszer (másodszor —20 C°-on) kristályosítjuk. 5,86 g (23%) racém 18-metil-19-nor-androszt-4--én-3,17-diont kapunk. A termék 158—161 C°-55 on olvadó fehér prizmákat képez. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános részképletű szteroidok 60 A-gyűrűjenek kialakítására a megfelelő (II) általános részképletű dezA-szteroidokból azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános részképletű vegyületet a megfelelő, az 5-helyzetben védő-csoportot hordozó (III) általános részképletű 65 vegyületté alakítunk (mely képletben Z2 jelen-4