161483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxo-delta4-szteroidok előállítására
161483 „acil-csoport" kifejezést monokarbonsavakkal kapcsolatban alkalmazzuk. A „kisszénatomszámú" jelző a fenti csoportokkal kapcsolatban legfeljebb 8 szénatomos csoportokra utal (pl. metil-, etil-, butil-, terc. butil-, hexil-, 2-etil-hexil-, formil-, acetil-, vagy benzoil-csoport). A „kisszénatomszámú alkiléndioxi-metiléncsoport kifejezés ORO általános képletű védett keto-csopor-X tokra vonatkozik (ahol R jelentése kisszénatomszámú alkilén-csoport). E csoportok példáiként az etiléndioximetilén-, 2,2-dimetil-l,3-propilén-dioximetilén- vagy 2,3-butiléndioximetilén-csoportot említjük meg. A „feniléndioxi-csoport" oly módon képezhető, hogy valamely dihidroxibenzol (pl. pirokatehin) mindkét hidroxil-csoportjának hidrogénatomjait eltávolítjuk. A képletekben a szubsztituensek háromféleképpen jelölt kötéssel kapcsolódhatnak a gyűrűs vázhoz. Az egyenes vonal (—) béta-orientációt és a szaggatott vonal ( ) alfa-orientációt jelent, míg a hullámos vonal ( ~ ) arra utal, hogy a szubsztituens alfa- vagy béta-orientációjú lehet. A reakciósémában megadott képletekben a vegyületeket optikai aktivitástól függetlenül tüntetjük fel. Az R^szubsztituenst önkényesen béta-orientációjúnak jelöltük. A (Illa) általános képletű vegyületeket a (Ha) általános képletű vegyületekből a reakcióséma a) lépése szerint oly módon állítjuk elő, hogy az 5-helyzetben levő szabad oxo-csoportot az előzőekben meghatározott Z2 -csoporttá alakítjuk. Az oxo-csoport megvédését pl. katalizálással végezhetjük el önmagában ismert módon, mikor is a megfelelő, feniléndioxi-metilén-, kisiszénatomszámú alkiléndioxi-metilén, vagy di-(kisszénatomszámú)-alkoxi-metilén-csoportot tartalmazó vegyületet kapjuk. A ketál-csoport előnyösen etiléndioxi-, 2,3-butiléndioxi- vagy 2,2-dimetil-l,3-propiléndioxi-cs'oport lehet; e vegyületeket a (IIa) általános képletű vegyületek és a megfelelő alkoholok vagy diolok önmagában ismert módon végrehajtott reakciója útján állíthatjuk elő. Az oxo-csoportot a megfelelő hidroxil-csoporttá redukálhatjuk (pl. nátriumbórhidriddel alacsony hőmérsékleten) és a hidroxil-csoportot éterezhetjük vagy észterezhetjük. Előnyös étervédő csoport a tercier butoxi-csoport, melyet oly módon képezhetünk, hogy a megfelelő hidroxi-vegyületet önmagában ismert módon savas körülmények között izobutilénnel reagáltatjuk. Az oxo-csoportot védett alakjaiból a reakciósorozat bármely kívánt szakaszában ismert módon visszaalakíthatjuk pl. oly módon, hogy a védett származékot vizes ásványi vagy szerves savval (előnyösen ecetsavval) 50 C° és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon kezeljük. Így pl. az alkiléndioxi-ketálok hidrolízisét önmagában ismert módon könnyen elvégezhetjük. Az étereket és/vagy észtereket könnyen szabad hidroxil-csoporttá alakíthatjuk, melyet oxo-csoporttá oxidálhatunk. A (Illa) általános képletű védett vegyületeket a reakció-séma b) lépése szerint a (IVa) általános képletű vinilóg-amidokká hidrogénezzük. A hidrogénezést valamely katalizátor, előnyösen nemesfém (pl. platina, palládium, vagy Raneynikkel stb.) jelenlétében végezzük el. A pallá-5 dium-katalizátor különösen előnyösnek bizonyult. A nemesfém katalizátort hordozóval vagy anélkül alkalmazhatjuk; előbbi esetben a szokásos hordozókat használhatjuk. Előnyösen alkalmazhatunk palládium-szén katalizátort, kü-10 lönösen előnyösen 1:9 súlyarányban. A katalizátor/-szubsztrátum-arány nem döntő jelentőségű tényező és változtatható. Azt találtuk azonban, hogy előnyösen kb. 1:5 és 1:25 közötti katalizátor/-szubsztrátum-súlyarányt alkalmazha-15 tunk. Ez az érték különösen előnyösen 1:10 lehet. A hidrogénezést előnyösen erős bázis (különösen alkálifémhidroxidok pl. káliumhidroxid) jelenlétében iners szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkoholban, pl. metanolban, 20 etanolban vagy izopropanolban) végezhetjük el. A nyomás és hőmérséklet nem döntő jelentőségű reakció-körülmény és tág határokon belül változtatható; kívánt esetben atmoszférikusnál nagyobb nyomáson és szobahőmérséklet-25 nél magasabb hőfokon is dolgozhatunk. A c) reakció-lépésben a (IVa) általános képletű vegyületekben levő vinilóg amid-csoportot vizes alkálifémhidroxid-oldattal (előnyösen nátriumhidroxiddal) keto-csoporttá hidrolizáljuk. 30 Az acetil-csoportnak a reakció során történő lehasítása útján (Va) általános képletű vegyületeket kapunk. Az acil-csoport lehasítása nem szelektív, azaz nem tudható előre, hogy a két acetil-csoport közül melyik hasad le. Amennyiben 35 a (IVa) általános képletű vegyületekben Z2 jelentése aciloxi-csoport, a c) reakció körülményei között az elszappanosítás a megfelelő alkohol-csoport kialakulása közben játszódik le. A Z3 helyén ketál-csoportot tartalmazó (Va) 40 általános képletű ketonoknak ásványi savval (előnyösen sósavval) kisszénatomszámú alkoholban (előnyösen metanolban) visszafolyatási hőmérsékleten történő kezelésével (la) képletű szteroidokat kapunk. A reakció során a ketál-45 csoport eltávolítása és ciklizáció játszódik le. Amennyiben Z3 ketál-csoporttól eltérő védőcsoport, úgy azt előbb eltávolítjuk és önmagában ismert módszerekkel (pl. hidroxil-csoport esetében oxidálószerrel pl. Jones-reagenssel) oxo-50 csoporttá alakítjuk. Az (la) általános képetű végtermékeket önmagában ismert módon a megfelelő, a 17-helyzetben karbonil- vagy aciloxi-csoportot tartalmazó szteroidokká alakíthatjuk. 55 A Z:i helyén karbonil-csoportot és R 1 helyén etil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet, (19-nor-18-homo-androszt-4-én-3,Í7--dion) megfelelő szerves fémacetiliddel szelektíven alkinilezhetjük, mikor is norgestrelt (13/5-60 -etil-17a-etinil-17-hidroxi-gon-4-én-3-on), egy ismert progesztacionális szert kapunk. A norgestrellé történő átalakításhoz alkinilezőszerként alkálifémacetilideket (pl. lítiumacetilidet, káliumacetilidet, nátriumacetilidet stb.) alkal-55 mázhatunk. A reakciót folyékony ammónia je-2
