161479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glutaminsav és/vagy aszparaginsav- komponenseket tartalmazó polipeptidek szintézisére

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI • m 0 LEIRAS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1970. IV. 9. Közzététel napja: 1972.111.28. (GO—1130) Megjelent: 1973. X. 31. 161479 Nemzetközi osztály: C 07 c 103/52 .aü*' "'*', few* •<K' Feltalálók: Dr. Bajusz Sándor oki, tanár, Dr. Pauláy Zoltán oki. vegyész, Dr. Láng Tivadarné oki. vegyész, Túrán András oki. vegyészmérnök, Fauszt Irén oki. vegyészmérnök, Juhász Attila oki. vegyészmérnök, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás glutaminsav és/vagy aszparaginsav komponenseket tartalmazó polipeptidek szintézisére 1 A találmány tárgya eljárás savanyú aminosav-komponenseket tartalmazó polipeptidek szintézisére aminosavak Vagy aminosavakból felépített fragmensek azidos kondenzációja útján. 5 A nagyobb tagszámú és több trifunkciós aminosavat tartalmazó polipeptidek előállításánál komoly nehézséget jelent, hogy az általában teljesen védett formában használt intermedierek rendszerint rosszul oldódnak, könnyen gélesed- 10 nek. ami nemcsak a kapcsolási reakciók kivitelezését, de a sokszor szükséges tisztítást is megnehezíti vagy éppen lehetetlenné teszi. A találmány célja olyan eljárás biztosítása, 15 mely a polipeptidek szintézisénél tapasztalható oldékonysági nehézségeket kiküszöböli. A találmány alapja az a felismerés, hogy egyrészt a polipeptidszintézis olyan köztitcrm'ékei, 20 amelyekben az oldallánc-funkciók védését minimálisra csökkentjük, s mindenekelőtt az aszparaginsav és glutaminsav részek co-karboxilcsoportjait szabadon hagyjuk, általában jól oldódnak vizes oldószerekben, előnyösen vizes di- 25 metilformamidban, másrészt az, hogy az ilyen módon kialakított intermedierek összekapcsolására is felhasználhatjuk az előnyös, azid-származékokon keresztül vezető peptidképzést. A felismerés azért meglepő, mert az intermedie- 30 rek oldékonysága szempontjából előnyös 20—60 % vizet tartalmazó oldószerelegyeket az azidos kapcsolások esetében nem javasolják. Az azidok ismert bomlékonysága miatt (amid- vagy izocianát képződés stb.) legfeljebb mintegy 5% vízmennyiséget engednek meg [J. Honzl, J. Rudinger: Collection Czech, Chem. Commun., 26, 2333 (1961) és 151.959 sz. magyar szabadalmi leírás (1963)], illetve teljesen vízmentes reakciókörülményeket javasolnak [E. Schroder: Experientis, 20, 39 (1964); R. H. Mazur, J. M. Schlatter: J. Org. Chem., 29, 3212 (1964) és R. G. Denkewalter, D. F. Veber, F. W. Holly, R. Hirschmann: J. Am. Chem. Soc, 91, 502 (1969)]. Ugyanakkor azt tapasztaltuk, hogy az azidos kondenzáció 20—60% vizet tartalmazó elegyekben is jó, 80% körüli hozamot biztosít a fenti módon kialakított polipeptid-származékoknál. A találmány eljárás savanyú aminosavakat tartalmazó polipeptidek szintézisére aminosavak vagy aminosavakból felépített fragmensek azidos kondenzációja útján, mely abban áll, hogy a polipeptidben előforduló savanyú aminosavak ro-karboxil-csoportjainak legalább 30%-át a kondenzáció közben szabadon hagyjuk és adott esetben az azidos kondenzációt 20—60% vizet tartalmazó, vízzel elegyedő oldószerben, előnyösen dimetilformamidban hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással savanyú.ami-161479