161477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású oligopeptidamidok és hidrazidok szintézisére
7 4. példa a) Z-Lys(BOC)-D-Phe-Leu-NH 2 előállítása 3,25 g (7,6 mmol) Z-D-Phe-Leu-OMe-t [C. S. Smith, A. E. Brown: J. Am. Chem. Soc. 63, 5 2605 (1941)] és 0,69 g vízmentes oxálsavat feloldunk 65 ml metanolban, majd csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén a katalizátort kiszűrjük, a metanolt ledesztilláljuk. A bepárlási mára- 10 dék az N-terminálisán szabad dipeptidészteroxalát (Rj! 0,15), melyet 8 ml piridinben oldunk és 3,82 g (7,6 mmól) Z-Lys(BOC)-ONP, valamint 2,14 ml (15,2 mmól) trietilamin hozzáadása után éjszakán át állni hagyunk. Ezt 15 követően a piridint vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot 5%-os káliumbikarbonát-oldattal, vízzel, 1 N citromsavoldattal, vízzel mossuk és szárítjuk, majd 20 bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. Az így nyert védett tripeptidésztert feloldjuk 50 ml metanolban, az oldatot 0°-on ammóniával telítjük, s három napon át lezárva szobahőmérsékleten 25 állni hagyjuk. A metanol ledesztillálása után nyert maradékot 1 N citromsav-oldattal eldörzsöljük, szűrjük, majd citromsav-oldattal és vízzel, szárítás után pedig etílacetáttal mossuk. 2,66 g (54,4%) védett tripeptidami- 30 dot nyerünk. Op.: 178—180°. Rj. 0,85. [0]*° —3° (c = 1, dimetilformamidban). b) Z-D-Phe-Leu-Lys-D-Phe-Leu-NH2 előállítása 35 4,0 g (6,25 mmól) fenti védett tripeptidamidot feloldunk 80 ml metanolban és csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén a katalizátort kiszűrjük és az oldatot bepároljuk. A párlási maradékot 40 (R 3 0,1) feloldjuk 20 ml dimetilformamidban és a Z-D-Phe-Leu-N3 oldatához öntjük, melyet 2,92 g (6,87 mmól) Z-D-Phe-Leu-N2 H 3 -ból készítünk az 1. példa a) pontjában leírt módon. A reakcióelegy bepárlása után 45 kapott maradékot 1 N citromsav-oldattal eldörzsöljük, szűrjük és 1 N citromsav-oldattal, vízzel, majd szárítás után etilacetáttal és éterrel mossuk. 4,55 g (81%) védett pentapeptidamidot kapunk. Op.: 214—218°. Rj 50 0,85. [a] *°—10,5° (c=l, dimetilformamidban). c) Z-Lys(BOC)-D-Phe-Leu-Lys-(BOC)-D-Phe-Leu-NH2 előállítása 55 2,61 g (2,9 mmól) védett pentapeptidamidot feloldunk 50 ml metanolban, majd csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén a katalizátort kiszűrjük és a g0 metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradék N-terminálisán szabad védett pentapeptidamidot (Rj. 0,15) feloldjuk 6 ml dimetilformamidban, hozzáadunk 1,45 g (2,9 mmól) Z-Lys(BOC)-ONP-t és szobahőmér- 65 8 sékleten állni hagyjuk egy napig. Az oldat bepárlása után a maradékot 5%-os kálium-bikarbonát-oldattal eldörzsöljük, szűrjük, 5%-os kálium-bikarbonát-oldattal, vízzel, 1 N citromsav-oldattal, vízzel, majd szárítás után éterrel mossuk. Végül a nyersterméket 20 ml metanol és 20 ml víz elegyéből kristályosítjuk. 2,1 g (5%) védett hexapeptidamidot nyerünk. Op.: 193—196°. Rj0,85. MJD —9 ' 8 ° ( c = 1> dimetilformamidban). d) H-Lys-D-Phe-Leu-Lys-D-Phe-Leu-NH 2 • 3HC1 (IV) előállítása 1,134 g fenti védett hexapeptidamidot 6 ml jégecetes hidrogén-bromid, illetve 10 ml Amberlite IRA—410 ioncserélőgyanta segítségével; az 1. példa e) pontjában leírt módon szabad hexapeptidamidtriklórhidráttá alakítunk. 0,935 g (90%) IV képletű vegyületet nyerünk. Op.: 160°-nál bomlik. R* 0,77. 5. példa a) Z-Lys(BOC)-Leu-NH2 előállítása 5 ml piridinben feloldunk 0,84 g (5 mmól) H-Leu-NH2 -HCl-t és 2,5 g (5 mmól) Z-Lys(BOC)-ONP-t, majd 0,7 ml trietilamin hozzáadása után szobahőmérsékleten állni hagyjuk egy napon át. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk és a párlási maradékot eldörzsöljük 5%-os kálium-bikarbonát-oldattal, majd szűrjük. A szűrön mossuk az anyagot 5%-os kálium-bikarbonát-oldattal, vízzel, 1 N citromsav-oldattal és szárítás után éterrel. 2,03 g (82,5%) védett dipeptidamidot kapunk. Pp.: 173—175°. Rj0,2. [a]*0—45° ( c = 1, dimetilformamidban) . b) Z-D-Phe-Lys(BOC)-Leu-NH2 előállítása 2 g (4,1 mmól) fenti védett dipeptidamidot 40 ml metanolban oldunk és csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén a katalizátort kiszűrjük és az oldatot bepároljuk. A maradékot 1,24 g (4,1 mmól) Z-D-Phe-OH-val együtt feloldjuk 12 ml dimetilformamidban, és 0°-ra hűtve hozzáadunk 0,9 g (4,3 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, majd a reakeióelegyet állni hagyjuk éjszakán át. A kivált diciklohexil-karbamid kiszűrése után az oldatot bepároljuk, és a maradékot 5%-os kálium-bikarbonát-oldattal eldörzsöljük, szűrjük, vízzel, 1 N citromsav-oldattal, vízzel, majd szárítás után éterrel mossuk. 2,26 g (85,5%) kristályos védett tripeptidamidot kapunk. Op.: 188—191°. Rj0,3. [a] 2 % —16° (c = l, dimetilformamidban). c) Z-Lys(BOC)-D-Phe-Lys(BOC)-Leu-NH2 előállítása 45 ml metanolban hidrogenolizálunk 2,25 g (3,54 mmól) fenti védett tripeptidamidot csontszenes palládium jelenlétében. A reak-4
