161477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású oligopeptidamidok és hidrazidok szintézisére
161477 Éteres eldörzsölés után 12,7 g (72%) védett tetrapeptidésztert nyerünk. Op.: 134—136°. Rj 0,75. c) Z-D-Phe-Leu-Lys(BOC)-D-Phe-Leu-Lys-(BOC)-OMe előállítása 4,41 g (5,0 mmól) fenti védett tetrapeptidmetilésztert feloldunk 90 ml metanolban, majd csontszenes palládium jelenlétében hidrogenolizáljuk. A reakció végén a katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk. A maradék N-terminálisán szabad védett tetrapeptidésztert (R2 f 0,2) 7,5 ml dimetilformamidban oldjuk és hozzáadjuk a Z-D-Phe-Leu-N3 oldatához, melyet az a) pontban leírt módon készítettünk 2,34 g Z-D-Phe-Leu-N2 H 3 -ból. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk A maradékot 1 N citromsav-oldattal eldörzsöljük, szűrjük, 1 N citromsav-oldattal, vízzel, majd szárítás után éterrel mossuk. 4,66 g (81%) védett hexapeptidésztert kapunk. Op.: 177—180°. Rj. 0,5. [a)2 °— 119° (c=l, dimetilformamidban.) d) Z-D-Phe-Leu-Lys(BOC)-D-Phe-Leu-Lys-(BOC)-NH2 előállítása 1,71 g (2,0 mmól) fenti védett hexapeptidésztert feloldunk 17 ml metanolban és 0°-on ammóniával telítjük, majd lezárva három napon át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Ezt követően a metanolt ledesztilláljuk és a maradék kristályos anyagot 1 N citromsav-oldattal eldörzsölve szűrjük, citromsav-oldattal, vízzel, majd szárítás után éterrel mossuk. 1,06 g (63%) védett hexapeptidamidot kapunk. Op.: 212—214°. Rj 0,92. [a]2 ? +27° (c = 1, dimetilformamidban). e) H-D-Phe-Leu-Lys-D-Phe-Leu-Lys-NH 2 • 3HC1 (I) előállítása 1,026 g fenti védett hexapeptidamidot 5,7 ml 20% hidrogén-bromidot tartalmazó jégecetben oldunk és kb. 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szabad peptid-hidrogén-bromidot éterrel kicsapjuk, szűrjük, éterrel mossuk és 10 ml vízben oldjuk. A bromid-ionokat acetátionokra cseréljük 10 ml Amberlite IRA—410 acetát-ciklusban levő ioncserélőgyanta segítségével. A kapott vizes oldathoz 3,15 ml 1 N sósavat adva bepároljuk, a maradékot acetonnal eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. 0,8 g (85%) I képletű vegyületet kapunk. Op.: 180°-nál bomlik. R* 0,77. 2. példa a) Z-D- Phe-Leu-Lys(BOC)-D-Phe-Leu-Lys-(BOC)-N2 H 3 előállítása 40 45 50 55 60 1,71 g (1,5 mmól) védett hexapeptidésztert (1. példa c) pont) feloldunk 34 ml metanonolban, és 0,32 ml 72%-os hidrazin-hidrát hozzáadása után két órán keresztül forraljuk, majd két 65 6 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, metanollal és. éterrel mossuk, majd 8 ml metanol és 8 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. 0,94 g (54,4%) védett hexapeptidhidrazidot nyerünk. Op.: 202— . 206°. R2 0,2. [a] —26,7° (c = 1, dimetilformamidban). b) 10 15 20 H-D-Phe-Leu-Lyis-D-Phe-Leu-Lys-N2 H 3 • 3 HCl (II) előállítása 1,143 g fenti védett hexapeptidhidrazitot oldunk 7 ml 20% hidrogén-bromidot tartalmazó jégecetben, majd kb. fél órai állás után éterrel hígítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és a nyert peptid-hidrogén-bromidban a bromidiont 1. példa e) pontjában leírt módon kloridionra cseréljük. 0,955 g (90%) II képletű vegyületet kapunk. Op.: 180°-nál bomlik. R 0,8. 3. példa 25 a) 30 35 Z-Lys(BOC)-D-Phe-Leu-Lys(BOC)-NH2 előállítása 1,77 g (2,0 mmól) védett tetrapeptidmetilésztert (1. példa b) pont) feloldunk 18 ml metanolban és 0°-on ammóniával telítjük az oldatot, majd ledugaszolva három napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószer ledesztillálása után a kristályos maradékot 1 N citromsav-oldattal, vízzel, 5%-os káliumbikarbonát-oldattal, vízzel és szárítás után etilacetáttal mossuk. 1,1 g (63%) védett tet rapeptidamidot nyerünk. Op.: 188—192 0,3. [a] ^9—13° (c==l, dimetilformamidban) R2 b) Z-Phe-Leu-Lys(BOC)-D-Phe-Leu-Lys(BOC)--NH2 előállítása ' 1,1 g (1,27 mmól) fenti védett tetrapeptidamidot 20 ml metanolban oldunk és csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén a katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk. A maradék N-terminálison szabad védett tetrapeptidamid (Rj. 0,2), melyet 4,5 ml dimetilformamidban feloldunk és a Z-Phe-Leu-N3 oldatához öntjük. Az azidot az 1. példa a) pontjában leírt módon készítjük 0,6 g (1,4 mmól) Z-Phe-Leu-N2 H 3 -ból [Z. Pravda et al.: Coll. Czech. Chem. Commun. 29, 2626 (1964)]. c) H-Phe-Leu-Lys-D-Phe-Leu-Lys-NH 2 • 3 (III) előállítása HCl 0,826 g fenti védett hexapeptidamid védőcsoportjait 4 ml jégecetes hidrogén-bromid segítségével távolítjuk el, majd a hidrogénbromid-sót az 1. példa e) pontjában megadott módon hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 0,705 g (90%) III képletű vegyületet kapunk. Op.: 191°-nál bomlik. Rj 0,78. 3
