161475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bradikinin szintézisére
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1970. VII. 7. Közzététel napja: 1972. III. 28. Megjelent: 1973. X. 31. (GO—1098) 161475 Nemzetközi osztály: C 07 c 103/52 * '• fthlinl^ Feltalálók: Dr. Bajusz Sándor oki, tanár, Fauszt Irén oki. vegyészmérnök, Dr. Borsi József orvos, Budapest Tulajdonos: gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás bradikini szintézisére A találmány eljárás bradikinin szintézisére. A bradikinin a simaizmokat stimuláló, hipotenzív hatású nonapeptid (A), melyet eredetileg plazma fehérjékből nyertek proteolitikus enzimek segítségével (pl. M. Rocha e Silva, W. T. 5 Bernaldo, G. Rosenfeld: Am. J. Physiol., 156, 261 (1949)). A: H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH 123456789 A bradikinin első szintézisét R. A. Boissonnas 10 valósította meg 1960-ban [Helv. Chim. Acta, 43, 1349 (I960)]. Ezt követően E, D. Nicolaides [J. Org. Chem., 26, 3872 (1961)], St. Guttmann [Helv. Chim. Acta, 45, 170 (1962)], R. B. Merrifield [biochemistry, 3, 1358 (1964)] és S. Saka- 15 kibara [Bull. Chem. Soc. Japan, 39, 1567 (1966)] közölt újabb szintézis-megoldást. A Boissonnas-és Guttmann-féle szintézisben az 1—4 és 5—9, a Sakakibara-féle szintézisben az 1 és 2—9 (utóbbi 2—4 és 5—3) fragmensekből kialakított 20 komponensek kondenzációjával, míg a Nicolaides- és Merrifield-féle eljárásban lépésenkinti (stepwise) szintézissel építették fel a megfelelő védett nonapeptidet (Bt—B 5 ): R' X R" 25 / / / A: R-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OQ B± .. . R = Z, R' = R" = N02 , X = H, OQ = ONB R3 . .. R = Z, R' = R" = Tos, X = H, OQ = OH B2 ... R = Z, R' = Z 2 , R" = N0 2 , X = COCH3 30 vagy H, OQ = OCH3 B4 ... R = BOC, R' = R" = MOo, X BZL, OG = OCH2 —P B5 ... R = Z, R' = Z 2 . R" = N0 2 , X = H, OQ = OBZL [Ahol az aminosav-gyökök rövidítéseivel egy sorban levő R és Q a peptid terminális amino-és karboxil csoportjának (a továbbiakban: Ties C-terminálisának) szubsztituense, a kiemelt R', R" és X az aminosav-oldalláncok funkciós csoportjait, tehát az arginin guanidin- és aszerin hidroxil-csoportját védő helyettesítő; Z = karbobenzoxi, ONB = p-nitrobenziloxi, Tos = p-toluolszulfonil, BOC = terc.-butiloxikarbonil, BZL = benzil, OCH2—P = oximetil-csoportokat tartalmazó stirol-divinilbenzol-kopolimer, OBZL = benziloxi.] A Bj, B3 és B 5 képletű vegyületek védőcsoportjait egy lépésben lehet eltávolítani hidrogenolízissel, illetve cseppfolyós ammóniában fémnátriumos redukcióval. A B2 és Bí képletű vegyületek esetében a védőcsoportokat két lépésben távolítják el: a B2 képletű vegyületnél lúgos szappanosítással hasítják le a C-terminálist védő észter-csoportot, valamint a guanidinen levő egyik karbobenzoxi, illetve a szerin O-acetil-csoportját, majd nyomás alatt végzett hidrogenolízissel a többi védőcsoportot; a B4 képletű vegyület C-terminális észter-csoportját és az N-terminálist védő terc-butiloxikarbonil-, vala-161475
