161473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-imino-1-(p-acilaminoalkil-benzolszulfonil)- imidazolidin-származékok előállítására
5 Olyan (III) általános képletű karbonsavak, illetve tiokarbonsavak származékainak az előállítására, amelyekben n értéke 2, olyan lehetőség adódik, hogy megfelelő alkanolokat, illetve alkántiolokat addicionáljunk akrilsav-származékokra. Egy további eljárás szerint úgy jutunk a (II) általános képletű kiindulási anyagokhoz, hogy (VIII) általános képletű helyettesített p-(aminoalkil)-benzolszulfonamidokat — E. Miller, J. Amer. Chem. Soc. 62, 2101 (1940) által leírt módon előállítva — ebben a képletben m az (I) általános képletnél megadott jelentésű — helyettesített N-(2-brónialkil)-ciánamidokkal alkalikus közegben reagáltatunk. Az új hatóanyagok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói perorálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Sóképzésre fiziológiailag elviselhető savak, mint például sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, ecetsav, tejsav, borostyánkősav, borkősav és maleinsav használhatók, alkalmazhatók azonban vércukorcsökkentő szulfonil-karbamidok is, így például a p-toluolszulfonil-n-butil-karbamid, a p-klórbenzolszulfonil-n-propil-karbamid és p-[2-(2-metoxi-5-klór-benzamido)-etil]benzolszulfonil-ciklohexil-karbamid. A napi adagok 10 mg/kg és 100 mg/kg között mozognak melegvérűeknél. Alkalmas adagolási egységek, így tabletták és drazsék előnyösen 10— 200 mg-ot tartalmaznak a találmány szerinti hatóanyagból, mimellett a hatóanyagtartalom 20—80 súlyszázalékot tesz ki. A tabletták és drazsék előállításához a hatóanyagot például szilárd poralakú vivőanyagokkal, mint tejcukor, szacharóz, szorbit vagy mannit, keményítőféleségekkel, mint burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin, továbbá lamináriaporral vagy citrus velőporra], cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, adott esetben csúsztatószerek, mint magnézium- vagy káliumsztearát vagy alkalmas nagymolekulájú polietilénglikolok adagolása mellett, kombináljuk. A tablettákat és drazsé-magokat például olyan tömény cukoroldattal vonjuk be, amelyek pl. még arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmaznak, de bevonhatjuk valamely könnyen illó szerves oldószerekben vagy oldószerelegyekben oldott lakkal is. Ezekhez a bevonatokhoz például a különböző hatóanyagadagok megjelölésére színezőanyagot is adhatunk. További orális adagolási egységekként alkalmasak zselatinból készült összerakható kapszulák, valamint zselatinból és egy lágyítóból, mint glicerinből készített zárt kapszulák. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot előnyösen granulátumként, pl. töltőanyagokkal, mint kukoricakeményítővel, és/vagy csúsztatóanyagokkal, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal, és. adott esetben stabilizálószerekkel, mint nátriummetabiszulfittal (Na2S 2 05) vagy aszkorbinsavval, keverve tartalmazzák. A lágy kapszulákban a haőanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, így folyékony polietiléngliko-6 lókban oldva vagy szuszpendálva lehet, mimellett ezekhez ugyancsak adhatunk stabilizáló szereket. A következő módszerek a tabletták és dra-5 zsék előállításának közelebbi szemléltetésére szolgálnak: a) 100 g l-[p-(2-etoxiacetamido-etil)-benzolszulfonil] -2-imino-3-ciklohexil-imidazolidint 500 g tejcukorral és 270 g burgonyakeményítővel 10 összekeverünk, ezt a keveréket megnedvesítjük 8,0 g zselatin vizes oldatával és szitán át granuláljuk. Ehhez a szemcsézett termékhez szárítás után hozzákeverünk 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztea-15 rátot és 20,0 g kolloid állapotú sziliciumdioxidot és a keverékből 10 000 darab, egyenkint 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagtartalmú tablettát préselünk, amelyeket a finomabb adagolás megkönnyítésére osztórovátkával látha-20 tunk el; b) 1000 g l-[p-(2-etoxiacetamido-etil)-benzolszulfonil]-2-imino-3-ciklohexil-imidazolidinből, 345,0 g tejcukorból és 6,0 g zselatin vizes oldatából granulátumot állítunk elő, amelyet szárí-25 tás után 10,0 g kolloid állapotú sziliciumdioxiddal, 40,0 g talkummal, 40,0 g burgonyakeményítővel és 5,0 g magnéziumsztearáttal összekeverünk és 10 000 darab drazsémaggá préselünk. Ezeket a drazsé-magokat ezt követően 30 533,0 g kristályos szacharózból, 20,0 g sellakból, 75,0 g arabgumiból, 250 g talkumból, 20 g kolloid állapotú sziliciumdioxidból és 1,5 g színezőanyagból készített tömény sziruppal bevonjuk és szárítjuk. A kapott drazsék egyenkint 240 35 mg súlyúak és 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A következő példák az (I) általános képletű új vegyületek és az eddig még le nem írt közbeeső termékek előállítását közelebbről szem-40 léltetik, nem jelentik azonban azok egyedüli előállítási módját. A hőmérsékletértékek Celsius-fokokban vannak megadva. 1. példa 45 35,6 g l-[p-(2-amino-etil)-benzolszulfonil]-2-imino-3-metil-imidazolidin-dihidroklorid, amelynek olvadáspontja 230—235°, 100 ml vízzel készített oldatához hozzáadunk 150 ml 2 n 50 nátronlúgot és a felszabadult bázist metilénkloriddal extraháljuk. A nátriumszulfáttal szárított kivonathoz 0°-on hozzáadunk 20,6 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet. Ezt követően 0°-on 9,0 g mefoxiecetsav 30 ml metilénkloriddal ké-55 szített oldatát csepegtetjük 5 perc leforgása alatt a reakcióelegyhez. Kétórai 0°-on való keverés után a kivált N,N'-diciklohexilkarbamidot leszűrjük és az átlátszó szűrletet bepároljuk. Az így kapott nyers l-[p-(2-metoxiacet-60 amido-etil)-benzolszulf onil] -2-imino-3-metil--imidazolidint etilacetát-aceton elegyből átkristályosítjuk. A termék 1 1/2 mól kristályvizet tartalmaz és 159—160°-on olvad. Kitermelés: 54%. 65 Hasonló módon kapjuk 20,6 g N,N'-diciklohe-3
