161471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-helyettesített szulfamoil-benzolok szukcinimido-származékainak előállítására
161471 4 nak. Különösen jó antikonvulzáns hatással rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az -S02NHR 6 általános képletű szulfamoil-csoport a 4-es helyzethez kapcsolódik. E vegyületek közül a legelőnyösebbek a 2-es helyzetben klóratomot vagy fluoratomot tartalmazó származékok. R6 pl. 1—5-szénatomos alkil-csoportot, így metil-, etil-, propil-, butil- vagy amil-csoportot; legföljebb 5-szénatomos alkanoil-esoportot, így acetil-csoportot; vagy legföljebb 5-szénatomos alkoxikarbonil-csoportot, így etoxikarbonil-csoportot jelenthet. A legjobb hatású vegyületekben azonban R6 hidrogénatomot jelent. A szulfonamido-csoport előnyösen a szukcinimidocsoporthoz viszonyított 4-es helyzetben helyezkedik el. Az R1 , R 2 , R ;í és R' 1 helyén álló alifás csoportok előnyösen alkil- vagy alkenil-csoportok lehetnek. E csoportok 1—10, előnyösen 1—8, célszerűen 1—5 szénatomot tartalmaznak. Az alkil és alkenil-csoportok közül példaként a metil-, etil-, propil-, butil-, amil-, hexil-, heptilvagy allil-csoportot említjük meg. Az R1 , R 2 , R3 és R' 1 csoportok 3—8 szénatomos cikloalifás csoportot, pl. cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoportot is jelenthetnek, vagy két szomszédos csoport, azaz R1 és R 2 vagy R 3 és R 4 együtt cikloalkilidén-, pl. ciklopentilidén- vagy ciklohexilidén-csoportot is képezhet. A cikloalkilcsoportok közül a ciklopentil- és ciklohexilcsoportot, a cikloalkenil-csoportok közül pedig a ciklopentenil- és ciklohexenil-csoportot említjük meg. Az utóbbi két csoportban a kettős kötés bármelyik két szénatom között elhelyezkedhet. A cikloalkil- és cikloalkenil-csoportok célszerűen 4—7 szénatomot tartalmaznak. Az R1 , R 2 , R 3 és R' 1 helyén álló aril-csoportok egy vagy több alkoxi-, metiléndioxi-, nitro-, ciano-, acil-, karboxil-, észterezett karboxil-, amino-, alkilamino-, szulfonamido-, acilamidovagy halogén-helyettesítőt hordozhatnak. E csoportok közül a fenil- és a klórfenil-gyök bizonyult a legelőnyösebbnek. R1 és R 2 előnyösen metil-csoportot és hidrogénatomot ill. etil- vagy fenil-csoportot jelent, míg R3 és R 4 előnyösen hidrogénatomot képvisel. Ugyancsak előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R1 fenil-csoportot, és R 2 , R 3 és R /L hidrogénatomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal sókat képeznek. A sók közül az alkálifémsókat, pl. nátriumsókat, valamint az ammóniával és aminokkal képezett sókat említjük meg. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy az l-(a-etil-a-metil-szukcinimido)-2-klór-4-szulfamoil-benzol a legelőnyösebb hatású ismert rokonszerkezetű vegyületnél, az l-(«-etil-a-metil-szukcinimido)-4-szulfamoil-benzolnál jobb farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik. Mindkét vegyület egéren, orális adagolás esetén meghatározott LDgo értéke 400 mg/kg vagy annál nagyobb, míg az a-etil-a-metil-szukcinimid megfelelő értéke kb. 1500 mg/kg. Az elektrosokk-kísérletben — amely a grand mai típusú epilepszia ellen kifejtett hatás vizsgálatára alkalmas — az l-(a-etil-a-metil-szukcinimido)-2--klór-4-szulfamoil-benzol ED50 értéke orális adagolás esetén egéren 10 mg/kg, albino patká-5 nyon pedig 5—10 mg/kg, a klóratomot nem tartalmazó szulfonamid-származék megfelelő értéke 5 mg/kg ill. 25 mg/kg. Az a-etil-a-metil-szukcinimid ED30 értéke a fent ismertetett körülmények között 500 mg/kg. A kardiazol-sokk-10 kísérletben •— amely a petit mai típusú epilepszia ellen kifejtett hatás vizsgálatára alkalmas — az l-(a-etil-a-metil-szukcinimido)-2-klór-4--szulfamoil-benzol ED50 p. o. értéke 50 mg/kg, a klóratomot nem tartalmazó szulfonamid-szár-15 mazék megfelelő értéke 600 mg/kg, és az a-etil-a-metil-szukcinimid megfelelő értéke 200—300 mg/kg. Megjegyezzük, hogy az (I) általános képletű új vegyületek ED50/LD 50 aranya lényegesen jobb az ismert anyagokénál. Az l-(a-etil-20 -o-metil-szukcinimido)-2-klór-4-szulfamoil-benzol még 500 mg/kg-os dózisban isem fejtett ki szedatív hatást. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai hatásadatait az 1. táblá-25 zatban foglaljuk össze. 30 35 16 7000 5 — 17 — 2,5—10 — 18 — 50—25 — 26 — — — 200 40 28 — 50—25 — 20—100 29 — 10 — 200 30 — 25 — 200 31 — 50 — 200 33 — 25 — 200 45 34 7000 5—10 1 200 38 — 25 5 200 39 — 10 — 200 40 — 50—25 — 200 41 — 5—2,5 — 200 50 Hasonló tulajdonságokkal rendelkeznek a találmány szerint előállított egyéb vegyületek is. A legelőnyösebb hatású vegyületek a következők: l-(a-metil-szukcinimido)-2-klór-4-szulfamoil-55 -benzol, l-(a-metil-szukcinimido)-2-klór-5-szulfamoil--benzol, l-(a-metil-szukcinimido)-5-klór-2-szulfamoil-benzol, 60 l-(a-metil-szukcinimido)-2-fluor-4-szulfamoil-benzol, l-(a-metil-a-etil-szukcinimido)-2-fluor-5--szulfamoil-benzol, l-(a-metil-a-etil-szukcinimido)-2-klór-4-65 -szulfamoil-benzol, 1. táblázat Vegyüíet (példa sz LD,0 •) (egér) Epilepszia-ellenes hatás ED5U Elektrosokk Kardiazol-sokk egér patkány patkány 6 5500 5—4 2,5-1 100 7 3500—3600 15 2,5 300—200 10 3800 10—7,5 2,5—2 200 12 — 10 — 200 15 >7000 5 2,5-1 100 16 7000 5 — 50 17 — 2,5—10 — — 18 — 50—25 — 200 2
