161457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az aromás gyűrűben helyettesített aralifás aminoketonok előállítására
5 161457 6 aluminium-izopropilát alkalmazhatók. Oldószerként pL víz, alkoholok vagy éter jönnek tekintetbe; a reakcióhőmérséklet általában O C° és 150 C között lehet. A kapott olyan vegyületek, amelyek optikailag aktiv szénatomot tartalmaznak és amelyek a szintézis során rend- 5 szerint racemát alakjában keletkeznek, önmagukban ismert módszerekkel, pl. valamely optikailag aktív sav segítségével, az optikailag aktív izomerekre bonthatók szét. Eljárhatunk azonban olymódon is, hogy kiindulóanyagként már optikailag aktív illetve diasztereomer vegyüle- 10 tekét alkalmazunk; ilyen esetekben végtermékként is a megfelelő' tiszta optikailag aktív vegyületet illetve a megfelelő diasztereomer konfigurációjú végterméket kapujuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekből :•>. szokásos módszerekkel állíthatunk elő gyógy&er- 16 készítményeket. Ezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyagot (egy/vagy többféle új vegyület alkalmazható hatóanyagként) a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagok és egyéb segédanyagok kíséretében tartalmazzák. Adhatunk az ilyen gyógyszerkészítményekhez más farmakológiailag aktív illetve 20 gyógyhatású anyagot is. A gyógyszerkészítmények enterális, parenterális, orális, periungualis beadásra alkalmas alakban vagy spray alakjában készíthetők el és alkalmazhatók a gyógyászatban. Ilyen gyógyszerkészítményként pl. tabletták, kapszulák, 25 pirulák, drazsék, végbélkúpok, folyékony készítmények vagy aeroszolok állíthatók elő. Folyékony készítményként pl. olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, továbbá injekció céljaira alkalmas vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók készíthetők. 30 A találmány szerinti eljárás f) változatában kiindulóanyagként felhasználható vegyületek pl. a 630 296 sz. belga szabadalmi leírásban, illetve 280.243, 293.360 és 291.977. sz. osztrák szabadalmi leírásokban ismertetett módszerekkel állíthatók elő. 35 A d) eljárás-változat kiindulóanyagaként felhasználható vegyületek előállítása pl. olymódon történhet, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet - ahol Ar, X, R,, R, és R3 Jelentése megegyezik: a fenti meghatározás szerintivel -illetve a megfelelő alkáli-enolátot (amelyet a megfelelő 40 acetofenonból és etUfotmiátból nátrium jelenlétében állíthatunk elő) egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol Y, Rs R 6 és R, jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - reagáltatunk oldószer, pl. víz vagy alkohol jelenlétében. 46 A találmány szerinti előállítható új vegyületek farmakológiai hatásait pL az alábbi módszerekkei vizsgáltuk: 1. Gyulladásgátló hatás. Domenjoz és mtsai (Arch. exp. Pharm. Path. 230, 325 (1957) módszere szerint vizsgáltuk a vegyületeket patkánylábon kiváltott karrageenin-ödémán. Ebben a kísérleti el- 55 rendezésben a találmány szerint előállított vegyületet orális alkalmazás esetén 1-500 mg/kg adagolásban mutattak erős gyulladásgátló hatást. A leghatásosabbnak bizonyult vegyületek 3-10 mg/kg orális adagban 50%-ban gátolták az ödémát. 60 összehasonlításul az antiflogisztikus szerként ismert szalicilamidot alkalmaztuk; ez a vegyület a találmány szerinti vegyületeknél lényegesen nagyobb adagolásban mutatott csak megfelelő hatásosságot. 2. A szívre és vérkeringésre gyakorolt hatás A találmány szerint előállított vegyületeket izolált tengerimalac- szivén vizsgáltuk Langendorff (Pflüger' s Arch.^1, 70 291 (1895) kísérleti elrendezése szerint; a vegyületeknek a koszoruér-átáramlásra, a szív- frakvenciára gyakorolt hatását és az inotrop hatást vizsgáltuk. Emellett vizsgáltuk e vegyületeket thorakotomizált kutyákon is. Ebben az esetben a szívműködésnek és a vérkeringésnek a szívkamra belsejében 75 meghatározható paramétereit vizsgáltuk elektromagnetikus áramlásmérés és nyomásmérés útján. A találmány szerint előállíott vegyületek a Langendorff szerint izolált szíven 5-500 mcglszív adagolásban okoztak koszorúértágulást, a kontrakciós erő egyidejű megnövelésével. A narkotizált kutyákkal végzett kísérletekben a találmány szerint előállíott vegyületek 0,01 - 5 mg/kg adagolásban i.V., illetve 0,5 - 50 mg/kg orális adagban .• asavkontrakciós-i erejének határozott megnövekedését idézték elő, amely a szív -idő-térfogat megnövekedésében és a dp/dt hányados megnövekedésében nyilvánult meg. Ugyanakkor a koszoruér-rendszerben a vérátáramlás jelentős és tartós megnövekedése volt tapasztalható. E hatások alapján tehát a találmány szerint előállított vegyületek mind a szív teljesítőképességét, mint a vérátáramlás mennyiségét fokozni képesek. Összehasonlításul papaverint alkalmaztunk; ez utóbbi szer azonban csekélyebb inotrop hatást és jóval kisebb hatás-tartósságot mutatott, mint a találmány szerint előállított vegyületek. 3. Broncholitikus hatás Az új vegyületek bronchospazmolitikus hatását izolált tengerimalac-trachea-készítményen vizsgáltuk, Castillo és de Beer (J.Pharm. Therap. 90., 104, (1947) módszere szerint. Ez a módszer a hisztamin-görcsnek a vizsgálandó vegyület általi gyengítésén illetve megszüntetésén alapul. Ebben a kísérleti elrendezésben a találmány szerint előállított vegyületek 2,5 . 10 6 és 8 . 10" 5 g/ml közötti adagolásban (a vizsgálat során alkalmazott oldat térfogatára számítva) mutattak bronchospazolitikus hatást. összehasonlításul itt is papaverin alkalmazható; ez a vegyület jóval rövidebb időtartamú hatást mutat, mint a találmány szerinti vegyületek. 4. Toxikusság. A találmány szerint előállított vegyületek akut toxikusságát Miller és Tainter (Proc. Soc. Exper. Biol. Med. _57, 261(1944)) módszere szerint határoztuk meg. Patkányon orális alkalmazás esetén az új vegyületek LD50- értéke 100 mg/kg és 5000 mg/kg között van. Egéren orális alkalmazás esetén ugyancsak 100 - 5000 mg/kg, intraperitoneális beadás esetén pedig 10 mg/kg és 2000 mg/kg közötti LDJ0 -értékeket találtunk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 17,8 g (0,1 mól) 3-acetoxi-acetofenon, 3 g paraformaldehid és 18,7 g (0,1 mól) 1-norefedrin-hidroklorid elegyét 150 ml izopropanolban 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, miközben 1/2 óra múlva további 2 g paraformaldehidet adunk a reakcióelegyhez. Lehűlés közben kiválik a (X) képletű l-(3-[l-fenil-l-hidroxi-propil-(2)-aminol-3-acetoxi- propiofenon hidrokloridja, amely metanolból történő átkristályosítás után 205-206 C-on olvad. Hozam: 12g. 2. példa I 33 g (0,15 mol) 3-trimetüacetoxi-ccetofenon, 5*2 g paraformaldehid és 28 g (0,15 mól) 1-norefedrin-hidroklorid .elegyét 100 ml izopropanolban az 1. példában leírt módon reagáltatjuk. Ilymódon a (XI) képletű l-0-|l-fenil-lhidroxipropil(2)-amino]- 3-trimetilacetoxi-propio-fenon hidro-. kloridját kapjuk, amely etanolból történő átkristályosítis után 199-200 C°-on olvad. (Hozam: 19 g) .
