161457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az aromás gyűrűben helyettesített aralifás aminoketonok előállítására
3 161457 . 4 A találmány szerint előállítható vegyületek farmakológiailag hatásosak és így gyógyszerként kerülhetnek alkalmazásra. Hatás-spektrumuk az antiflogisztikus (gyulladásgátló), analgetikus (fájdalomcsillapító), antipiretikus (lázcsökkentő), broncholitikus hatásokat, valamint a szívre illetve vérkeringésre gyakorolt hatást foglalja magában. Különösen a szívre illetve vérkegjngésre gyakorolt hatás mellett erős gyulladásgátló hatás is megfigyelhető, pl. az oly vegyületeknél, amelyek R, helyén acilamino-csoportot tartalmaznak. Erős gyulladásgátló hatásúak az oly vegyületek is, amelyekben az R, acilcsoport valamely telítetlen savból származik, valamint azok, amelyekben az Y csoport hidroxilcsoporttal van helyettesítve. Ugyancsak határozott gyulladásgátló hatás mutatkozik az oly vegyületeknél, amelyekben a^ R6 és R 7 helyettesítők egyike pl. hidroxilcsoport, különösen amennyiben ez a para-helyzetben áll. Más vegyületek bronholitikus is szívre illetve vérkeringésre ható tulajdonságúak és fellett - ha rendszerint csekélyebb mértékben - gyulladásgátló hatásuk is van. Az ilyen vegyületek példáiként többek között az R, helyén aciloxi-csoportot tartalmazó vegyületek említhetők. Az új vegyületek a találmány értelmében olymódon állíthatók elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel - e képletekben Ar, Y és R,, R,, Rj, R4, R 5 , és R 6 és R 7 jelentése a fentivel egyező -reagáltatunk formaldehid vagy valamely formaldehidet szolgáltató anyag jelenlétében, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy egy ennek megfelelő (V) általános képletű Mannich-bázist - ahol Ar és Rj, R5, R, és R 4 jelentése a fentivel egyelő, R, és R, pedig rövidszénláncú alkilcsoportokat vagy a két jel együtt egy gyűrűvé záródó alkilénláncot képvisel, — egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol R5, R 6 , R 7 és Y jelentése a fentivel egyező - reagáltatunk, vagy c) valamely (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel - e képletekben Ar, X, Y és R,, R3, R 3 , R 4 , R 6 és R, jelentése a fentivel egyező, Z és W pedig egymástól különböző jelentésűek és/vagy halogénatomot, vagy egy -NHR, csoportot jelenthetnek — reagáltatunk valamely bázisos szer jelenlétében, vagy d) valamely (VIII) általános képletű vegyületben - ahol Ar, X, Y és R,, Rj, R3, R„, R 5 , R 6 és R, jelentése a fentivel egyező - a C-C kettőskötést redukáljuk, vagy e) valamely (I) általános képletű vegyületben, ahol R, nitrocsoportot képvisel, Ar, X, Y és R,, R,, R4, R 5 , R« és R, pedig a fenti jelentésűek, legalábbis az R, helyén | álló nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, majd ezt acilezzük, vagy pedig f) valamely oly (I) általános képletű vegyületben, ahol R, hidroxil-, hidroxialkil-, amino- vagy monoalkilamino-csoportot képvisel, Ar, X, Y és R,, R3, R 4 , R 5 ,R 6 és R 7 pedig a fenti jelentésűek, legalábbis az R. csoportot aclezzük, és adott esetben a fenti eljárásmódok bármelyike szerint kapott vegyületben egy vagy több oxocsoportot hidroxilcsoporttá redukálunk és/vagy adott esetben további hidroxililletve aminocsoportokat acilezünk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ismert módszerekkel alakíthatók sókká. Sóképző anionként az ilyen célra ismeretes és gyógyászati célokra alkalmas savgyökök jönnek tekintetbe. Az a) eljárás-változat rendszerint 20 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten folytatható le. Oldószerként e reakcióhoz pl. alkoholok, dioxán, jégecet és hasonlók alkalmazhatók. A b) eljárásmód szerinti reakciót általában valamely telítetlen keton alkalmazásával, O C° 80 C° közötti hőmérsékleten, a reakció szempontjából közömbös oldószer, pl. éter, aceton, dioxán vagy kloroform jelenlétében folytatjuk le rn^4Tüé£fékiKr' (V) általános képletű Mannich-bázis alkalmazása esetén areakcióhőmérséklet 30 C° és 120 C° között lehet, oldószerként pedig pl. víz, vizes alkohol, vagy pedig valmely kétfázisú rendszer, mint víz/benzol vagy víz/toluol jöhet tekintetbe. A c) eljárás-változat esetében a reakcióhőmérséklet 20 C° és 140 & között lehet és a reakciót oldószerben vagy szuszpendálószerben, pl. valamely alkoholban, éterben, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban vagy hasonlóban folytatjuk le. Bázisosi szerként pL alkálifém-alkoholátok, alkálifém-amidok, alkálifém-karbonátok, tercier aminők stb. 5 alkalmazhatók. A d) eljárásmód esetében a C=C kettőskötés redukálása valamely szokásos szerves oldószerben, katalitikus hidrogénezésseL platinatartalmú katalizátor, mint fémplatina, platinaoxid, aktivszénre felvitt platina-katalizátor stb. jelen-10 létében, mérsékelten felemelt hőmérsékleten történhet. Általában a 30 C° és 70 C° közötti hőmérséklettartományban . dolgozunk; különösen előnyösek a 30 C° és 50 C° közötti hőmérsékletek. A hidrogénezés a légköri nyomás és körülbelül 20 atm. közötti nyomáson folytatható le; általában 15 elegendő légköri nyomás alkalmazása. Előnyösen poláros oldószert alkalmazunk. A hidrogénezést addig folytatjuk, míg a kettőskötés telítésére szükséges hidrogénmennyiség felvételre nem került Az e) eljárásmód szerinti redukció pL hidrogénnel, katali-20 zátor, mint palládium, platinaoxid, Raney-nikkel stb. jelenlétében, 20-100 C° hőmérsékleten, légköri nyomáson, oldószerben, pl. valamely alkoholban, alkohol/víz elegyben vagy jégecetben folytatható le: történhet a redukció naszcens hidrogén - pL cink/sósav, vas/sósav - alkalmazásával is. 25 A hidroxü- és/vagy aminocsoportok acilezése a szokásos' módon, valamely megfelelő savval vagy funkcionális savszármazékkal, pL savhalogeniddel, savanhidriddel, savamiddal, észterrel vagy keténnel történhet. A reakció oldószer alkalmazásával vagy anélkül O C° és 300 C° közötti 30 hőmérsékleten folytatható le. Ha acilezó'szerként szabad savat alkalmazunk, akkor rendszerint 100 C°-nál magasabb hőmérsékleten kell dolgozni. Oldószerként pl. alkoholok, aromás szénhidrogének, dioxán, tetrahidrofurán, alifás éterek, dimetilszulfoxid, alifás ketonok, N-metil- pirrolidon, szulfo-35 Ián stb. alkalmazhatók. Olykor ajánlatos ennél az eljárásmódnál is bázisos szereket, mint alkálifém- vagy alkáuföldfém-hidroxidokat, -alkoholátokat, -karbonátokat vagy -acetátokat, tercier aminokat, piridint adni a reakcióelegyhez. Ha acilezőszerként keténeket, észtereket vagy szabad savakat 40 alkalmazunk, akkor nincs szükség bázisos szerek hozzáadására. A hidroxil- illetve aminocsoportok a molekulában elfoglalt helyzetüktől függően különböző méretű reakcióképességet mutatnak. Ez lehetővé teszi egyes ilyen csoportok 45 szelektív acilezését is. Legkönnyebben az aromás aminocsoportok acileződnek. Az ilyen aminocsoportok szelektív acilezését pl. olymódon érhetjük el, hogy a vegyületet valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, pL éterben, acetonban, dimetilformamidban stb., ekvivalens 50 mennyiségű savlekötoszer, pl. piridin, trietilamin stb. vagy hasonlók hozzáadásával vagy enélkül, alacsony, pl. O C° és 20 C° közötti hőmérsékleten ekvimolekuláris mennyiségű savkloriddal vagy savanhidriddel reagáltatjuk. Az aromás aminocsoportok es aromás hidroxilcsoportok 55 acilezése céljából a vegyületet pl. a számított mennyiségű savkloriddal reagáltatjuk vizes alkálifémhidroxid jelenlétében O-30 C hőmérsékleten, vagy pedig egyenértékű mennyiségű savkloriddal vagy savanhidriddel, oldószerben, pl. éterben, dioxán ban vagy dimetilformamidban, savlekötoszer, pl. 60 piridin vagy trietilamin feleslegének jelenlétében, pl. 0-30 C° hőmérsékleten folytatjuk le a reakciót. Erélyesebb reakciókörülmények között a nem aromás kötésű hidroxilcsoportok is acilezhetők. Ebből a célból pl. savklorid vagy savanhidrk? feleslegét alkalmazzuk, oldó-65 szerben, pL dioxánban vagy kloroformban, savlekötoszer, pl. piridin vagy trietilamin feleslegének jelenlétében, vagy pedig piridin oldószerként való alkalmazásával vagy oldószer nélkül, magasabb, célszerűen 40 C és 140 C° közötti hőmérsékleten. Az oxocsoportok redukálása hidrogénnel, katalizátor, mint 70 palládium, platinaoxid vagy Raney-nikkel jelenlétében, 20-100 C° hőmérsékleten, 1-50 atm nyomáson, oldószerben, mint alkoholban, jégecetben stb. folytatható le. Kémiai redukálószerként hidridek, különösen alkálihidridek és komplex alkálihidridek, mint nátriumbórhidrid, 75 litium-aluminiumhidrid stb., továbbá alkoholátok, mint 2
