161456. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos béta-tienil-származékok előállítására

161456 5 6 hidroxipropil-(2)] -amin sósavas sóját 20%-os etanolból, végül metilellketonból átkristályosítjuk. Hozam 12g. Olvadáspont 192-1 JC°. A kiindulóanyagként használt 1 (3- [ 1- fenil- 1 - hidroxipropil-(2) -amino]- 2,5- dimetil- propiotienon-(3)- tudio- 5 kloridot a következő módon készítjük: 115,5 g (0,75 mól) 3-acetil-2,5- dimetil- tiofén, 22,5 g paraformaldehid és 140,7 g (0,75 mól) 1-norefedrin. HCl keverékét 500 ml izopropanolban 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd 1 óra eltelte után további 11,3 g 10 paraformaldehidet adunk hozzá. A sósavas só lehűtésekor kiválik és etanolból átkristályosítjuk. Hozam 161 g. Olvadáspont 207-208 C°. 15 3. példa 16 g (0,04 mól) l-[l-tienil-(3)-l-fenil-l-hidroxi-propil-(3)] - [1-fenil-l-hidroxipropil- (2)]-amin. HCl-et 150 ml jégecetben szuszpendálunk és a szuszpenzióba sósavgázt vezetünk be. A kiindulóanyag először oldatba megy, majd körülbelül 20 perc eltelte után a reakciótermék sósavas sója kiválik. Az (V) képletű 1- [l-tienil-(3)-l- fenilpropén- (1) -il-(3)] - [1-fenil-lhidroxipropil-(2)) -amin sósavas sóját 20%-os etanolból átkris- „ tályosítjuk. Hozam: 10 g. Olvadáspont: 228-230 C°. 4. példa 30 12,1 g (0,5 mól) magnéziumforgácsból és 78,5 g (0,5 mól) brómbenzolból 150 ml vízmentes éterben Grignard-vegyületet állítunk elő, amelyet az 1. példa szerint 33,9 g (0,1 mól) 1- ót- metil-ß-j-1-fenil- 1- hidroxípropil-(2)- amino) -propioti- 35 enon-(3). HCl-el reagáltatunk, majd feldolgozunk. (A propiotienon származék olvadáspontja 188-190 C°, előállítható 3-propioniltiofén, paraformaldehid és 1 -norefedrin. HCl keverékéből izopropanolos közegben forrpont-hőmérsékleten.). A reakció eredményeképpen kapott bázis éteres kezelésre meg- 40 szilárdul, olvadáspontja 62-68 C°. A bázist 100 ml acetonban feloldjuk és 7 n izopropanolos oldattal semlegesítjük. A (VI) képletű 1-Il-tienü- (3) -l-fenü-l-hidroxi-2-metil- propil(3)] - [1-fenil- 1-hidroxipropil- (2)) -amin sósavas sóját acetonból átkristályosítjuk 45 Hozam: 8g. Olvadáspont: 184-185 C°. 50 5. példa 12 g (0,5 mól) magnéziumforgácsból és 99,5 g (0,5 mól) 4-brómkumolból 150 ml vízmentes éterben Grignard-vegyü- 55 letet készítünk. A kapott Grignard- vegyületet az 1. példa szerint 32,5 g (0,1 mól) 1/3- [1- fenil- 1- hidroxi-propil-(2) -amino] -propiotienon-(3). HCl-el 200 ml vízmentes benzolban reagáltatjuk és feldolgozzuk. (A propiontienon származék olvadáspontja 195-1% C°, előállítható 3-acetiltiofén, so paraformaldehid és 1-norefedrin. HCl keverékéből izopropanolos közegben, forrpont-hőmérsékleten.) A reakció eredményeképpen kapott VII képletű 1-f-l- tienil-(3)-1- p- izopropilfenil-1- hidroxipropil-(3)]- [1-fenil- 1- hidroxipropil-(2)]amin sósavas sóját izopropanolböl átkris tályosítjuk. 65 Hozam: 10 g. Olvadáspont: 220-221 C°. 6. példa 70 12,1 g (0,5 mól) magnéziumforgácsból és 92,5 g (0,5 mól) 4-bróm- o-xilolból 150 ml vízmentes éterben Grignard -vegyületet állítunk elő. A kapott Grignard -vegyületet az 1. példa szerint 32,5 g (0,1 mól) 1- ß- [ 1-fenil- 1- hidroxipropil-(2)aminoj- propioUenon-(3). HCl-el 200 ml vízmentes benzolban 76 reagáltatjuk és feldolgozzuk. A reakció eredményeként kapott VIII képletű Hl- tienil-(3)- l-m, p-dimetilfenil- 1-hidroxipropil- (3)]- 11-fenil- 1- hidroxipropil- (2)]-amin sósavas sóját vízből átkristályosítjuk. Hozam: 9 g. Olvadáspont: 185-188 C. 7. példa 9,8 g (0,4 mól) magnéziumforgácsból és 62,8 g (0,4 mól) brómbenzolból 120 ml vízmentes éterben Grignard- vegyületet készítünk. A kapott Grignard-vegyületet 29,3 g (0,1 ól) d,l-(3- [2-(4-fluorfenil)- 2-hidroxietilamino]- propiotienon- (3)-al 180 ml benzolban az 1. példaszerűit reagáltatunk és feldolgozunk (a propiotienon-származék olvadáspontja 152 C°, előállítható ß- dimetilamino- propiotienon-(3).HCl és 2-(4-fluorfenil)-2- hidroxi-etilamin reakciójával vizes etanolos közegben, szobahőmérsékleten). A reakció eredményeképpen kapott IX képletű d,l-(l-tienil-(3)-l-fenil-l-hidroxipropil-(3)] - [2-(4-fluorfenil> 2-hidroxietil] -amin sósavas sóját izopropanolböl átkristályosítjuk. Hozam: 8 g. Olvadáspont: 180 C. 8. példa 9,8 g (0,4 mól) magnéziumforgácsból és 62,8 g (0,4 mól) brómbenzolból 120 ml vízmentes éterben Grignard-vegyületet készítünk. A Grignard -vegyületet 26,5 g (0,08 mól) dj-ß ]2-(4- terc.-butilfenil)- 2- hidroxietil- amino]- porpiotienon- (3> al 180 ml vízmentes benzolban az 1. példa szerint reagáltatunk és feldolgozzuk. (A propiotienon származék olvadáspontja 133 C, előállítható ß- dimetilamino- propiotienon.HCl és 2-(4-terc.-butilfenil)- 2- hidroxietilamin közötti reakcióval etanolos vizes közegben, szobahőmérsékleten.) A reakciótermékként kapott X képletű dj-[l- tienil-(3)- 1- fenil-1-hidroxipropil- (3))- (2-(4-ter.-butilfenil)- 2-hidroxietil]-amin sósavas sóját izopropanol-éter keverékből átkristályosítjuk. Hozam: 3 g. Olvadáspont: 163 C°. 9. példa 7,3 g (0,3 mól) magnéziumforgácsból és 47,1 g (0,3 mól) brómbenzolból 100 ml vízmentes éterben Grignard-vegyületet készítünk. A Grignard -vegyületet az 1. példa szerint 20.8 g (0.06 mól) dJ-ö-[2-(4-klórfenil)-2- hidroxietil-amino]propiotienon- (3) HCl-el 150 ml vízmentes benzolban reagáltatjuk és feldolgozzuk. (A propiotienon-származék olvadáspontja 160 C°, előállítható |3-dimetilamino-propiotienon-(3). HCl és 2-(4-klórfenü> 2- hidroxietilamin reagáltatásával etanolos vizes közegben, szobahőmérsékleten.) A kapott reakciótermék a XI képletű d,l-(-tienil-(3)-l- fenil-1- hidroxiporpfl-(3> ]-[2-(4-klórfenil)-2-hidroxietil]- amin sósavas sója, amelyet izopropanol-éter keverékből átkristályosítjuk. Hozam: 4 g. Olvadáspont: 196 C° 10. példa 4,1 g (0,01 mól) Hl-tienü-(3>l-fenü- 1- hidroxi- 2-metilpropiH3)]- [1- fenil- 1- hidxoxiproptt^(2)J- amin sósavas sóját 30 ml jégecetben szuszpendálunk és teljes feloldódásig sósavgázzal kezeljük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot ammóniával meglúgosítjuk és a felszabadított bázist éterben oldjuk. Az éteres oldatot izopropanolos sósavval semlegesítjük, így a sósavas sót állithatjuk elő, amelyet izopropanolböl átkristályosítunk. A reakciótermék a XII képletű Hl- tienil-(3)- l-fenil-2-metilpropén-(l)- il-(3)] [-1-fenil-1- hidroxipropil-(2)|-arnin sósavas sója. Hozam: 3 g. Olvadáspont: 215-216 C°. 3