161456. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos béta-tienil-származékok előállítására

3 161456 4 (l-tienil-(3)-l-fenil- 1- hidroxiporpil- (3)] - [ 1-p-klórfenil- 2-metilpropil- (2)]-amin [l-tienil-(3)- 1- fenüpropén-(l)- il-(3)] - [1- p-klórfenil-2-metilpropil- (2)]-amin [l-tienil-(3>- 1-fenil- 1- hidroxipropil-(3)]- (2-p-terc. -butilfenil-2- hidroxietil)- amin [l-tienil-(3)- l-fenüpropén-(l)- il-(3)] - (2- p-terc.-butil-fenil -2- hidroxietil)- amin [l-tienil-(3)- 1- fenil- 1- hidroxipropil-(3)]- (2-p-fluorfenU- 2-hidroxietil)- amin (1- tienü- (3H- fenilpropén- (1) -ü- (3)J -(2- fluorfenil- 2-hidroxietil)- amin [ 1- tienil-(3) - 1- fenil- 1- hidroxipropil- (3)1 - (2- p-klórfenil-2- hidroxie til)- amin [1-tienil- (3)- 1- fenü-propén- (1) -ü- (3)]- (2-p-klórfenil- 2-hidroxietil)- amin [l-tienil-(3)- 1- fenil- 1 -hidroxipropil-(3)] - (2-m- trifluor-metilfenil -2- hidroxietil)- amin [l-tienil-(3)- 1- fenil- propén- (1) - il-(3)] - (2-m -trifluormetüfenil- 2- hidroxietil)- amin [l-tienil-(3) - 1-fenil- 1- hidroxipropil-(3)] - [2-(2,5- dimetilfenil)- hidroxietil]-amin [1- tienü- (3) -1- fenil- propén- (1) -ü- (3)1 - [2-(2,5- dimetilfenil)- 2-hidroxietilJ-amin [l-tienü-(3) - 1-fenil- l-hidroxipropü-(3)-] -(2-p-metoxifenil-2-hidroxietil)- amin [l-tienil-(3)- 1-fenil- 1- hidroxipropil- (3)1- (2-p-hidroxifenil-2-hidroxietil)- metilamin [1-tienil- (3- 1-fenil- 1- hidroxipropil-(3)] - | 1-p-hidroxifenil-1- hidroxipropil- (2)]-amin. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekjlletve ezen vegyületek sóinak előállítása azzal jellemezhető, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - amely képletben X szubsztituens a tienil-(3)- gyök vagy a C általános képletű gyök, ahol az egyes szubsztituensek jelentése a fenti -tienil-fémorganikus vegyülettel (ha X szubsztituens fenilgyök) vagy fenil-fémorganikus vegyülettel (ha X szubsztituens tienil-gyök) reagáltatunk és/vagy valamely (I) általános képletű vegyületet, amelyben >A - B - híd tag jelentése >C(OH)-CH(R')-. önmagában ismert módon vízlehasító szerekkel kezelünk ós így a megfelelő telítetlen vegyületekké (>A - B - = ^ C = C(R')-) átalakítunk és adott esetben a kapott bázisos vegyületeket ismert módon sóikká átalakítunk. A (II) általános képletű keton és a fémorganikus vegyület, előnyösen lítiumtienil- vagy Grignard- tienil-vegyület vagy fenillitium- vagy fenil-Grignard -vegyület közötti reakciót célszerűen -40 C és *100 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként pL dialkilétert, tetrahidrofuránt, szénhidrogéneket, benzolt stb. használónk. A tényleges reakció lefolytatásához csupán 1 mól fémorganikus vegyületre van szükség, ennek ellenére megfelelő felesleget mindenkor alkalmazunk, ha a reakcióba vitt (II) általános képletű keton aktív hidrogénatomot (amino-, hidroxü- csoportot, sót) tartalmaz. Ettől függetlenül is ajánlatos számos esetben a fémorganikus vegyületből felesleget felhasználni, mivel ezáltal jobb hozamok érhetők el. Az >A - B - = C(OH) - CH(R') - hidtagot tartalmazó' vegyületeknél a víz lehasítását célszerűen megemelt hőmérsékleten, pL 20-150 C° közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Előnyösen oldószereket, pl. jégecetet, benzolt, dioxánt stb. alkalmazunk. Vízlehasító szerekként pl. az alábbiak jönnek számításba: ásványi savak, mint kénsav vagy halogénhidrogénsavak, szerves savak, mint oxálsav, hangyasav, cinkklorid, ónklorid, bórtrifluorid, káliumhidrogénszulfát, aluminiumklorid, foszforpentoxid, alumíniumoxid, savkloridok, vörösfoszfor • jód víz jelenlétében. A víz le hasításánál a vegyületben jelenlevő alkoxicsoportok adott esetben hidroxil-csoportokká hasíthatok. Az utóbbi reakció a vízlehasító szerek jellegétől, valamint a dehidratálási reakció egyéb körülményeitől függ. Az asszimmetrikus szénatomot tartalmazó vegyületek rendszerint racemát alakjában képződnek, ezeket önmagában ismert módon, pl. valamely optikailag aktív sav segítségével optikailag aktív izomerekké szétválaszthatjuk. g Lehetőség nyílik azonban már a reakció kezdetétől fogva optikailag aktív, illetve diasztereomer kiindulóanyagok felhasználására, amikor a végtermék ennek megfelelően optikailag aktív tiszta, illetve diasztereomer konfigurációban állítható elő. 1Q A bázisos vegyületek sókká történő átalakítása szintén ismert módon történhet, ilyenkor anionként az erre a célra ismeretessé vált és gyógyászati szempontból elfogadható savgyökökkel képzett sókat alkalmazzuk. A találmány szerint előállított vegyületek gyógyászati 15 hatásúak és főként a perifériás és cerebráüs vérkeringést fokozzák. Ennek folytán alkalmasak az agy és izmok vérellátásának javítására. A találmány szerint előállított vegyületekből gyógyászati összetételeket, illetve készítményeket állítunk elő. A gyógyá-20 szati összetételek, illetve készítmények hatóanyagként egy vagy több találmány szerinti vegyületet, adott esetben más gyógyászati hatású anyagokkal kombinálva tartalmaznak. A gyógyászati készítmények előállításánál ismert és szokásos gyógyászati vivőanyagokat és adalékanyagokat használunk. A 25 gyógyszerek enterális, parenterális, orális, perlinguális utón vagy permet alakban adagolhatok. A humán- gyógyászatban alkalmazott átlagos dózis naponta egyszer vagy többször 1—100 mg közötti mennyiségű hatóanyag. 30 A gyógyászati készítmények előállítása tabletta, kapszula, pirula, drazsé, kúp, folyadék vagy aeroszol alakjában történhet. Folyékony készítményként az olajos vagy vizes oldatok, szuszpenziók,emulziók, injektálható vizes oldatok vagy szuszpenziók jönnek számításba. 35 1. példa 12,1 g (0,5 mól) magnéziumforgácsból és 78,5 g (0,5 mól) QQ brombenzolbol 150 ml abszolút éterben Grignard-veevületet állítunk elő. Az oldathoz 32,5 g (0,1 mól) 1/3 [1-fenil 1-hidroxipropil- (2)- amino]- propiontienon-(3). HCl 200 inj vízmentes benzolban készített szuszpenzióját adjuk, majd a szuszpenziót 2 óra hosszat forrásban tartjuk. A reakcióig elegyet 25 mg ammóniumkloridot tartalmazó 250 ml 10%-os ammóniaoldattal elbontjuk, a szerves fázist leválasztjuk, káliumkarbonát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradt bázist 200 ml éterben feloldjuk, 10%-os izopropanolos sósavval semlegesítjük, amikor a só-5Q savas só válik ki, amelyet vízből átkristályosítunk. Az így kapott (III) képletű l-l 1- tienil-(3>l- fenil- 1-hidroxi- propü- (3)] - [ 1- fenil-1- hidroxipropil-(2))-amin, illetve sósavas sójára számított hozam 17 g. A termék olvadáspontja 214-215 C. 55 A kündulóanyagként használt 1 7- [-1-hidroxipropil- (2> amino] propiotienon- (3)- hidrokloridot az alábbi módon készítjük: 31,5 g (0,25 mol) 3-acetütiofén, 7,5 paraformaldehid és 47 g (0,25 mól) 1- norefedrin. HCl keverékét 100 ml gO izopropanolban 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk, majd 1 órás forralás után további 3,8 g paraformaldehidet adunk hozzá. A sósavas só lehűtésre kiválik és ezt etán ólból átkristályosítjuk. Hozam 52 g. Olvadáspont: 195-196 C. 2. példa 12,1 g (0,5 mól) magnéziumforgácsból és 78,5 g (0,5 mól) 70 brombenzolbol 150 ml vízmentes éterben Grignard-vegyületet készítünk, amelyet az 1. példa szerint 35,4 g (0,1-mól) 1-01- 1-fenil-l- hidroxipropil-(2)- amino] -2,5- dimetil- propiotienon-(3). HCl-el 200 ml vízmentes benzolban reagáltatunk és feldolgozunk. Az így kapott IV képletű 1-{1 [2,5-75 dimetil- tienfl-(3)]-l- fenil- 1- hidroxipropil-(3)J - [1-fenil- 1-2