161453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glükofuranózvegyületek előállítására

5 161453 6 alkoholos közegben történő kezelés útján a megfelelő 2-hidroxi'- vegyületekké alakíthatók át. oly termékekben, amelyek szabad hidroxilcsoportot tarülmaznak, ez a csoport önmagában ismert módon, pL valamely szerves karbonsav vagy szulionsav acilgyökének g bevitelére alkalmas acilezőszerekkel való kezelés útján acilezhető. Acilezőszerként savszármazékok (dikarbonsavak esetében pl. ezek mono- savszármazékai is), különösen anhidridek (belső anhidridek, pl. a megfelelő ketének is), továbbá halogenidek, különösen kloridok alkalmazhatók. Előnyösen .« oly módon járunk el, hogy az acilezendő vegyületet savas vagy bázisos katalizátor, pl. piridin jelenlétében valamely anhidnddel, pL borostyánkősavanhidriddel kezeljük. Karbonsavhalogenidekkel, pl. kloridokkal, mint borostyánkő. sav-monokloriddal savlekötó'szer, pl. tercier bázisok vagy j g nátriumacetit jelenlétében acilezhetünk. A szabad hidroxücsoport észterezhető szabad karbonsavakkal is, valamely alkalmas kondenzálószer, mint diciklohexilkarbodiimid jelenlétében, vagy pedig karbonsavak reakcióképes észterei, mint az N-hidroxiamino- vagy N-hdiroxiimino- vegyületekkel képe- yn zett észterek is alkalmazhatók erre a célra. Az anomerelegy alakjában kapott termékek a szokásos módszerekkel, pl. fizikai-kémiai tulajdonságaik különbözősége alapján választhatók szét az egyes anomerekre; ez pl. kromatográfiai (mint oszlop-, papír-, vékonyréteg-kromatog- -5 ráfiai) módszerekkel történhet; alkalmas erre a célra azonban a frakcionált kristályosítás is. Az így nyerhető a és /3-anomerek közül előnyösen a gyógyászatilag hatásosabb anomert nyerjük ki. A fentebb ismertetett eljárási műveletek önmagukban ^ ismert módszerekkel, pl. oldószer vagy hígítószer nélkül vagy előnyösen oldószer jelenlétében, szükség esetén hűtés vagy melegítés alkalmazásával, esetleg zárt edényben és/vagy közönbös gázlégkörben folytathatók le. A találmány köre kiterjed az eljárás oly foganatosítási _g módjaira is, amelyeknél a kiindulóanyagot valamely, a reakciókörülmények során képződött nyers reakcióeíégy, vagy valamely reakcióképes származéka alakjában alkalmazzuk. Célszerűen oly vegyületeket alkalmazunk kiindulóanyagokként, amelyekből a találmány szerinti eljárással a fentebb .. különösen előnyösnek mondott termékek állíthatók elő a találmány szerinti eljárással. A találmány szerinti eljárásban felhasználásra kerülő kiindulóanyagok, amelyek anomerelegy vagy valamely tiszta anomer alakjában kerülhetnek felhasználásra, önmagában „ ismert módszerekkél állíthatók elő, amelyeket pl. Helv. _51 1185, 1196 (1968) a 391 679 sz. svájci szabadalmi leírás éTa 391 676 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás ismertetnek. Eljárhatunk pl. olymódon, hogy valamely gSSkft-, Turanózban az 1- és 2-helyzetű hidroxjlcsoportokat és kívánt esetben az 5- és 6-helyzetű hidroxil-csoportokat is védőcső- °" portok bevitele útján átmenetileg megvédjük; ilyen védőcsoport pL egy X kép le tű csoport, különöseri as izopropilidénvagy benzilidén-csoport lehet A 3-helyzetű hidroxilcsoportot, valamint kívánt esetben az 5- és 6-beiyzetű hidroxilcsoportot is valamely alkohol reakcióképes észterével, pL a TM megfelelő halogeniddél, pl. kloriddal vagy bromiddal, valamint egy megfelelő szulfoniloxi-vegyülettel, bázisos szer, mint alkálifém-, pí. nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy alkálifém-, pl. nátrium- vagy káliumkarbonát jelenlétében átérezhetjük is. A 3-helyzetű hidroxücsoportnak valamely °® alkohol reakcióképes észterével történő éterezése erre alkalmas reakciókörülmények mellett, pl. ezüstoxid vagy alkálifém-, mint káliumkarbonát, i jelenlétében végrehajtható a 3,5,6,-trihidroxi- vegyületekkel is, anélkül, hogy eközben az 5- és 6-helyzetű hidroxücsoportok is éteiezó'dnének. Védő- °° csoportok alkalmazása esetén az 5- és 6-hetyzetben védett hidroxilcsoportot tartalmazó közbenső termékben ezek a hidroxilcsoportok kívánt esetben szelektíven, tehát az 1- és 2- helyzetű hidroxücsoportok felszabadítása nélkül is felszabadíthatók, pL savval, mint 60%-os vizes ecetsavval (35 C° 70 körüli hőmérsékleten) vagy vizes alkoholos sósavval való kezelés útján; az így kapott terméket azután pl. alkoholok reakcióképes észtereivel, mint a megfelelő halogenidekkel, pl kloridokkal vagy bromidokkal, vagy szulfoniloxi-. pl. ptoluolszulfonüöxi-vegyületekkel, bázisos szerek, mint alká- '5 lifém-, pL káliumhidroxid jelenlétében átérezhetjük. Ezt a műveletet adott esetben lépésenkint is lefolytathatjuk, pl. olymódon, hogy a 6-helyzetű primer hdroxücsoportot külön, az 5-helyzetű hidroxücsoport éterezése előtt éterezzük, minthogy a 6-helyzetű primer hidroxücsoport pl. valamely alkohol reakcióképes észterének kb. egyenértékű mennyiségével, valamely alkálifémhidroxid kb. egyenértékű mennyiségének vagy ezüstoxidnak a jelenlétében szelektíven éterezcdik. Eljárhatunk azonban olymódon is, hogy egy oly 5,6-dihídroxi-vegyületben, amely a 3-helyzetben egy éterezett hidroxücsoportot tartalmaz, a 6 -helyzetű hidroxücsoportot szelektíven észterezzük, pl. valamely erre alkalmas szerws szulfonsavhalogeniddel, mnt p-toluolszulfonükloriddal bázis, mint piridin jelenlétében való kezelés útján és egy erre alkalmas bázisos szerrel, mint valamely rövidszénláncu alkálifém-alkoxiddal, pl. nátriumetoxiddal való kezelés útján az 5,6-epoxi-vegyületet képezzük; az így kapott epoxidnak valamely alkohollal, átészterező katalizátor, pL alkálifém-, mint nátrium-alkoholát jelenlétében való kezelése útján történő felhasításával azután a 6-helyzetben éterezett 5-hidroxi-vegyülethez jutunk, amelyben az 5-helyzetű szabad hidroxücsoportot szelektíven, pl. valamely alkohol reakcióképes észterével való kezelés útján, bázisos szer jelenlétében átérezhetjük. A fent említett eljárásmódok szerint kapott kiindulóanya-, gokban az 1- és 2-helyzetben álló két hidroxücsoport védőcsoportjait pl. valamely alkohollal, különösen valamely rövidszénláncú alkanoüal, pl. metanollal, etanoüal, n-propanollal, izopropanoüal, n-butanoüal, izobutanollal vagy szék. butanollal sav, különösen valamely fentebb említett ásványi sav, mint sósav jelenlétében, vízmentes körülmények között történő kezelés útján lehasíthatjuk, amikoris az oly (II) általános képletű glükofuranozid- vegyületekhez jutunk, amelyekben Y helyén egy adott esetben helyettesített szénhidrogéngyök, Z helyén pdig hidrogénatom áll. Az így kapott vegyületekben a 2-helyzetű szabad hidroxücsoportot a szokásos módon, pL a fentebb leírt módszerekkel acüezhetjük. A kapott kiindulóanyagokat, amennyiben azok anomerelegyek alakjában vannak jelen, pL a fentebb leírt módszerekkel válMzthatjuk szét az egyes anomerekre. , I A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az üyen célra alkalmas vivőanyagokkal készített gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek gyógyászati felhasználásra. Vivőanyagként szilárd vagy folyékony szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek tekintetbe, amelyek enterális, pl. orális, parenterális vagy helyi alkalmazásra használhatók, különösen az olyanok, amelyek a hatóanyagokkal szemben közömbösek, mint pL a víz, zselatin, cukrok, mint tejcukor, glükóz vagy szacharóz, keményítők, mint kukorica-, búzavagy rizskeményítő, szteraflalkohol, sztearinsav vagy sói, mint magnéziumsztearát vagy kalciumsztearát, talkum, növényi olajok, benzüalkoholok, gumi etanol, propüénglikol, polialkilénglikolok vagy más ismert gyógyszer-vivőanyagok. A gyógyszerkészítmények folyékony vagy szilárd alakban, pL tabletta, drazsé, kapszula, végbélkúp, oldat (mint elixir vagy szirup), szuszpenzió vagy emulzió (pL kenőcs vagy krém) alakjában készíthetők el. E gyógyszerkészítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló- vagy oldásközvetítőszereket, az ozmózis nyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak. Adhatunk ezekhez a készítményekhez más, farmakológiai szempontból értéke s anyagokat is. A gyógyszerkészítmények kb. 10-100%, előnyösen kb. 25-95% hatóanyagot tartalmazhatnak. Az enterális, pl. orális alkalmazásra szolgáló készítmények adagolási egységenkint kb. 0,1 - 0,5 g, előnyösen 0,2 - 0,4 g hatóanyagot tartalmazhatnak. A vivőanyag mennyisége széles határok között változhat és főként a szándékolt beadási módtól függ. A naponta beadandó hatóanyag-adag az alkalmazási módtól és a beteg egyéni szükségleteitől is függ; az adagolást az orvos könnyen meghatározhatja; a napi adag általában az adagolási egységek kétszeresétől négyszereséig terjedhet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; a példákban a hőmérsékleti adatok Celsius -fokokban értendők. , 3