161452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cefalosporánsav előállítására
3 161452 4 hőmérsékleten vagy kissé megnövelt hőmérsékleten (60 C-ig). A védett vegyület átalakítását imidhalogeniddé ismert módon végezzük, pl. az 1 394 820. sz. francia szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel imihalogenid képzőszerekkel reagáltatva, így savhalogenidekkel, különösen- kloridokkal, amelyek foszforból, kénből, szénből vagy azok oxigénsavaiból származnak, pl. foszforoxikloriddal, foszfortrikloriddal, tionilkloriddal, foszgénnel, oxalilkloriddal, benzkatechilfoszfor-trikloriddal, mindenekelőtt foszforpentakloriddaL A reakciót előnyösen a fent megadott inert szerves oldószerekben valósítjuk meg, tercier aminők, pl. trietilamin, piridin, dimetilanüin jelenlétében. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. Vékonyrétegkromatográfiás célra (szilikagélen) az alábbi rendszereket alkalmaztuk: 101/A rendszer: n-butanol- piridin-jégecet- víz (42: 24:4: 30) 110 2 : ecetészter-n-butanol- piridin- jégecet- víz (42:21 :21 :6 :10) 1. példa 10g kb. 80%-os cefalosporin C-cinkkomplexet 700 ml abszolút metilénkloridban feliszapolunk. A szuszpenzióhoz erős keverés mellett 8,38 ml abszolút piridint és 19.1 ml trimetil-klórszilánt adunk és30C°-ra melegítjük. 30 percen belül tiszta, világos sárga oldatot kapunk. 30 C°-on 2 óra hosszat folytatjuk a keverést, majd szobahőmérsékletre hűtjük az oldatot és 22,7 ml abszolút piridint adunk hozzá. Ezután az oldatot szárazjég-etanol fürdőben - 20 C° alá hűtjük le és 185 ml abszolút metilénkloriddal készített 8%-os foszforpentakloridoldatot adunk hozzá, miközben ügyélünk arra, hogy a belső hőmérséklet -15 és -10 C° közötti értéken maradjon. Körülbelül -12C°-on 10 percig folytatjuk a reakciót, amikoris a világossárga oldat fokozatosan enyhén vörösesbarnára színeződik. Ismételten -20 C° alá hűtjük az oldatot, majd 230 ml abszolút metanolt adunk hozzá, miközben megfelelő hűtéssel a belső hőmérsékletet -10 C alatt tartjuk. A reakcióelegyet, amely időközben ismét kissé elszíneződik, 30 perc időtartam alatt -10 C°-on tartva keverjük, majd szobahőrmérsékletre melegítjük és 30 percig engedjük továbbfolyni a reakciót. Ezután keverés mellett 25 ml 50%-os hangyasavat adunk a reakcióelegyhez, majd kovaföld hozzáadása mellett azonnal szűrjük. Hozzávetőlegesen 16 ml trietilamin adagolásával a pH-t 2,0-re emeljük. Körülbelül 1,5 pH-tól megkezdődik a 7-amino- cefalosporánsav mikrokristályok kiválása. A szuszpenziót 45 percig szobahőmérsékleten enyhén kevergetjük. Ezután 34 ml trietilamin adagolásával a pH-t 3,3-ra emeljük. A szuszpenziót 2 óra hosszat hagyjuk jégfürdőben állni, majd szűrjük. A csapadékot metilénkloriddal és éterrel átmossuk, vízsugárral létesített vákuummal szárítjuk, pontjuk, * nagy vákuumban szárítjuk. A termék UV spektruma 0,1 n nátriumbikarbonátban:\max = 263 HÍM (e = 7800), [a ] ^° 110°± 1° (c=l% 0,5 n NaHC03 -ban)Vékónyréteg-kromatografiában szilikagélen Rf 1»1A=0,30; Rf 110=0,25 (jód indikátorral). 2. példa 4,785 g vízmentes cefalosporin C-cinkkomplexet (10,0 mmól) 300 ml abszolút metilénkloridban feliszapolunk, és 4,02 ml abszolút pridinnel és 9,25 ml trimetilklórszilánnal elegyítjük. A szuszpenziót száraz nitrogéngázzal történő öblítétés intenzív keverés közben 2 órán át 30°-on reagáltatjuk. A csaknem színtelen reakcióelegyet 10,1 ml abszolút piridin hozzáadása után -20 C° alá hűtjük, és részletekben 65,6 nü, metilénkloriddal készített, 10%-os foszforpentaklorid-oldattal elegyítjük, úgy, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjen -10 (? fölé. A tejszerű oldatot 40 percen át kb. -12 C°-on keverjük. Ezután újra -20 C°-ra hűtve részletekben 120 ml abszolút metanolt folyatunk hozzá, ekkor a belső hőmérsékletet -10 C°-ra emeljük. Ezt követően az elegyet 30 percen át ezen a hőmérsékleten és további 30 percen át *25 C° hőmérsékleten reagáltatjuk. A hidrolízishez 15 ml 50%-os vizes hangyasav-oldatot 5 adunk hozzá, és a szuszpenzió pH-ját trietilamin hozzáadásával (9 ml) kb. 0,2-ről 2,0-ra emeljük. Ezután 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük, ekkor finom, csaknem fehér csapadék képződik. 19,6 ml trietilamin hozzáadásával apH-t 3,35 -re állítjuk be. Ezután a reakcióelegyet 90 percen át 10 jégfürdőben állni hagyjuk, ekkor a kiváló finom csapadék leülepedik. A csapadékot leszűrjük, és metilénkloriddal mossuk. A nyersterméket a szűrőn többször vizzel, majd metanollal, végül éterrel mossuk és vákuumexszikkátorban szárítjuk így 1,98 g 90,5% tisztaságú 7-ACA-t kapunk 1 (*max."263 mp (e = 7500). 3. példa 20 3,54 g kb. 91,5%-os cefalosporin C- cinkkomplexet 200 ml abszolút metilénkloridban szuszpendálunk, és 3,94 ml abszolút piridinnel és 3,12 ml dimetildiklórszilánnal (n=l,404) elegyítjük. Az elegyet 2 órán át 30 C°-on keverjük, majd az átlátszó, citromságra színű oldatot -20 C° alá hűtjük 25 és 8,16 ml abszolút piridint, majd 65,5 ml. abszolút metilénkloriddal készített 8%-os foszforpentaklorid-oldatot adunk hozzá. 40 percen át -12 C°-on tartjuk, majd az oldatot újra kb. -20C°-ra hűtjük. Ezután 90 ml abszolút metanolt folyatunk hozzá, úgy, hogy a belső hőmérséklet ne 30 emelkedjék -10C° fölé. Az aranysárga oldatot 30 percen keresztül -10 C°-on és 30 percen át szobahőmérsékleten tovább keverjük. Ezt követően 20 ml 25%-os vizes hangyasav -oldatot adunk hozzá, és a pH-értéket 3,4 ml trietilamin. hozzáadásával 1,35-ről 2,0-ra állítjuk be. Ekkor erős zavaro-35 sodás lép feL A szuszpenziót 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük, és a pH-t 3,35 -re emeljük:, ehhez 15,7 ml trietilamin szükséges. Ezután 90 percen át jégfürdőben hűtjük az elegyet, majd a finom csapadékot leszűrjük és a szűrőn metilénkloriddal, metanollal és éterrel mossuk. 40 Vákkuumexszikkátorban végzett szárítás után 1,442 g fehér színű terméket kapunk, amely 263 m/i-on mért UV-extinkciója szerint 99.5 % tisztaságú. IJV-spektrum 0.1 nNaHCO,ban: *m ax = 263 nyi (e = 8250), \min = 223 mv (e = 4800). 4. példa 2,40 g kb. 73%-os cefalosporin G-cinksót 250 ml abszolút metilénkloridban szuszpendálunk. 2,42 ml abszolút piridin és 60 5,28 ml trimeülklórszüan hozzáadása után 2 órán keresztül 30 C°- on keverjük; ekkor színtelen, csaknem átlátszó oldatot kapunk. Ezt 5,44 ml abszolút piridinnel elegyítjük. Az oldatot -20 C° alá hűtve 44,4 ml, metilénkloriddal készített, 8%-os foszforpentaklorid- oldatot folyatunk hozzá, és 40 55 percen keresztül -12 C°-on keverjük. Ezután újra -20 C° alá hűtjük, és 56 ml abszolút metanolt csepegtetünk hozzá. 30 percen at — 10 C°-on és további 30 percen át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A zavaros oldatot 12 ml 25%-os vizes hangyasav-oldat hozzáadása után leszűrjük, és a pH-értéket 60 1,3-ról 2,0-ra emeljük; ehhez 5,6 ml trietilaminra van szükség. A képződött szuszpenziót 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután trietilamin segítségével (8,5 ml) 3,25-ös pH-értéket állítunk be. A reíkcióelegyet 90 percen keresztül jégfürdőben hűtjük, majd leszűrjük. A maradékot metanollal 65 jól kimossuk. A csaknem színtelen csapadékot metilénkloriddal és éterrel utánamossuk és vákuumban szárítjuk. így 0,75 g 94% tisztaságú 7-ACA-t kapunk. UV-spektrum 0,1 n NaHC03 -ban:\ max = 264 mu (e = 8000), \min = 222m>i(e= 4300). 5. példa 2,41 g legfeljebb 91,5%-os cefalosporin (-cinkkomplexet 150 75 ml kloroformban feliszapolunk, és rövid ideig tartó keverés 2
