161451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azacikloalifás vegyületek előállítására

15 161451 16 -5-fenfl- pirazol- monohidroklorid, amely metanol, izopropanol és éter elegyébó'l történő átkristályosítás után 198-200°- on olvad. A fenti hidroklorid vizes oldatának vizes n nátriumhidroxidoldattal való meglúgosítása útján nyerhetjük a szabad vegyületet. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állíthatjuk elő: 81 g benzoilaceton, 162 g ortohangyasav- trietilészter és 324 g ecetsavanhidrid elegyét 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az illékony reakciótermékek, mint etilacetát, stb. ledesztillálása után az 5 mm Hg-oszlop nyomás alatt 165-174°-on forró frakciót felfogjuk. Az így kapott etoximetilén-benzoilaceton hűtés hatására megszilárdul; észter és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 78-80°- on olvad. 21,8 g etoximetilén- benzoilaceton 250 ml éterrel készített oldatát 0°-ra hűtjük le és cseppenkint hozzáadjuk 12,6 g p-fluorfenil- hidrazin 300 ml éterrel készített oldatát. A hozzáadást 2 óra alatt befejezzük, majd a reakcióelegyet szobahőfokon 18 óra hosszat keverjük. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és a kapott kristályos maradékot izopropanolból átkristályosítjuk; az így kapott l-(4-fluorfenil)-4-benzoil-5- metil- pirazol 146°-on olvad. A szilárd termék leszűrése után az anyalúgot bepároljuk, a maradékot izopropanolban oldva aluminiumoxid-oszlopon át szűrjük az oldatot. Uymódon kapjuk az l-(4-fluorfenil)-4-acetil- 5-fenilpirazolt, amely metilénklorid és hexán elegyéből átkristályosítva 80-82°-on olvad. 26. példa 5,13 g l-(4-brómíenü> 4-acetil- 5-fenil- pirazol, 1,35 g paraformaldehid és 50 ml etanol elegyéhez hozzáadunk 3 g 4-fenil- 1.2,5,6 -tetrahidropiridin- hidrokloridot és 4 csepp tömény sósavat. A reakcióelegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük. Kristályos csapadék alakjában válik ki a (XXVTII) képletű l-(4-brómfeníl)- 4-Il-oxo- 3-(4-fenil-1,2,5,6- tetrahidro- 1-piridil) -propil] -5-fenil -pirazol- monohidroklorid, amely izopropanolból történő átkristályosítás után 199-200°-on olvad. A fenti hidroklorid vizes oldatának vizes n nátriumhidroxidoldattal való meglúgosítása útján nyerhetjük a szabad bázist. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állíthatjuk elő: 19,2 g etoximetilén- benzoilaceton 500 ml éterrel készített oldatát 0° hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenkint hozzáadjuk 16,5 g p-brómfenil- hidrazin 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hozzáadás 2 óra alatt befejeződik, a reakcióelegyet ezután szobahőfokon 18 óra hosszat keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a kristályos maradékot aluminiumoxid-oszlopon kromatografáljuk. A benzol és hexán 1 : 2 arányú elegyével eluált frakció tartalmazza az l-(4- brómfenil)- 4- benzoil- 5-metil- pirazolt, amely 127 - 128° -on olvad; a kívánt l-(4-brómfenil)-4-acetil- 5- fenil -pirazolt benzol és kloroform 1 : 1 arányú elegyével eluáljuk, majd a kinyert terméket izopropanol és hexán elegyébó'l átkristályosítjuk. A kapott termék 143 -145°-on olvad. 27. példa 7,38 g l-(4-metilmerkapto- fenil)- 4-acetil-5-metil- pirazol, 2,7 g paraformaldehid és 25 ml etanol elegyéhez hozzáadunk 5,88 g 4-fenil- 1,2,5,6 - tetrahidropiridin- hidrokloridot és 10 csepp tömény sósavat, majd az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés hatására kikristályosodik a (XXIX) képletű l-(4-metilmerkapto-fenil)-4-[l-oxo-3-(4-fenü-l,2)5,6- tetrahidro- 1- piridil) -propil]-5-metil- pirazol- monohidroklorid, amely metanolból történő átkristályosítás után 208 - 210°- on olvad. A fenti hidrokloridból valamely erre alkalmas bázisos szerrel, pl. n-nátriumhidroxidoldattal való kezelés útján, vizes oldatban nyerhetjük a megfelelő szabad vegyületet. A fenti eljárás kiindulóanyaga az alábbi módon állítható elő: 88 g etoximetilén- acetilaceton és 300 mi éterelegyét 0° hőmérsékletre hűtjük le, majd 10° hőmérsékleten cseppeng kint hozzáadjuk 87 g 4-metilmerkapto-fenilhidrazin 700 ml éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet 10 óra hosszat keverjük szobahőfokon, . j majd a kristályos csapadékot leszűrjük és éter-petroléter elegyből átknstályosítjuk. Az így kapott l-(4-metilmerkapto- fenil) -4-acetil-5-metil- pirazol 10 112°-on olvad. 28. példa 3,92 g l-karbetoxi-4- acetil 5-metil- pirazol, 1,8 g para-15 formaldehid és 55 ml etanol elegyéhez hozzáadunk 5,4 g 4 -karbetoxi-4-fenil- piperidin- hidrokloridot és 6 csepp tömény sósavat, majd az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt Ezután a reakcióelegyet eredeti térfogatának 1/3-ára pároljuk be, majd 60 ml étert adunk hozzá és 24 óra 20 hosszat O hőmérsékleten állni hagyjuk. Kristályos alakban kiválik a (XXX) képletű 1-karbetoxi- 4-| 1-oxo- 3-(4-karbetoxi-4-fenil-piperidino)-,. . propil] - 5-metil- pirazol- monohidroklorid, amely izopropanol, etilacetát és éter elegyéből történő átkristályosítás után 165-167°-on olvad. 25 A fenti hidroklorid vizes oldatának vizes n nátriumhidroxidoldattal való kezelése útján nyerjük a szabad bázist. A fenti eljáráshoz hasonló módon, a kiindulóanyagok megfelelő megválasztásával az alább felsorolt további vegyületek állíthatók elő: 30 l-(4- fluorfenil)- 4-[ 3-(4-karbetoxi- 4- fenil-piperidi-no)-l-oxo- propil) -5-metil-pirazol, amelynek hidrokloridja etilacetát és éter elegyébó'l történő átkristályosítás után 140-142°-on olvad; l-fenil-4- [- 1-oxo- 3-(4- karbomoil-4- fenil- piperidino)-35 propilj-5- metil- pirazol, amelynek monohidrokloridja metanol és izopropanol elegyéből monohidrát alakjában kristályosodik és 223°-on olvad; l-(4-fluorfenil)- 4-[l-oxo- 3-(4-karbometoxi- 4-metil- piperidino)- propil]- 5-metil- pirazol, amelynek monohidroklorid-40 ja metanol, izopropanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 199°-on olvad; l-(4-fluorfenií)- 4-( 1-oxo- 3-(4-karbo-n-butoxi-4-fenil-pi~ peridino)- propil] -5-metil- pirazol, amelynek monoiridíokloridja etilacetát és éter elegyéből történő átkristályosítás 45 után 220—221°-on bomlás közben olvad; l-(2- fluorfenil)- 4-11-oxo- 3-(4-karbetoxi- 4-fenil- piperidino)- propil] -5-metil- pirazol, amelynek monohidrokloridja izopropanol, etilacetát és éter elegyébó'l átkristályosítva, monohidrát alakjában kristályosodik és 118-120°-on olvad; 50 l-<4- fluorfenil)- 4-[ 1- oxo- 3-(4-metoxi- 4-fenil- piperidino)- propil] 5-metil-pirazoL amelynek maleátja izopropanol, etilacetát és éter elegyéből monohidrát alakjában kristályosodik és 115-116°-on olvad. 29. példa 5,8 g l-(7-klór- 4-kinolil)-4- acetil -5-metil-pirazol, 1,8 g paraformaldehid és 60 ml etanol elegyéhez hozzáadunk 4 g 60 4-fenil-l,2,5,6- tetrahidropiridin- hidrokloridot és 6 csepp tömény sósavat, majd az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés hatására kikristályosodik a (XXXI) képletű l-(7-klór- 4- kinolil)- 4-(l- oxo- 3(4- fenil-1,2, 5,6- tetrahídro-1- piridil)- propil] -5-metil- pirazol-65 monohidroklorid, amely izopropanol és éter elegyébó'l történő átkristályosítás után 153°-on olvad. A hidroklorid vizes oldatának valamely erre alkalmas alkalikus szerrel, pl. vizes n nátriumhidroxidoldattal való kezelése útján nyerjük a szabad vegyületet. 70 A fenti eljárás kiindulóanyaga az alábbi módon állítható elő: 20,1 g etoximetilén- acetilaceton és 40 ml tetrahidrofurán elegyét 0° hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenkint hozzáadjuk 25 g 4-hidrazino- 7-klór- kinoün 250 ml tetrahidro-76 JuránnaL készített oldatát. A hozzáadást 2 óra alatt befejez-