161451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azacikloalifás vegyületek előállítására

17 161451 18 zük, majd a reakcióelegyet szobahőfokon további 8 óra hosszat keverjük. A levált kristályos anyagot leszűrjük, majd metanol és izopropanol elegyéből átkristályosííjuk; az így kapott hidrazon 185-190°-on olvad. 36 g fenti terméket nitrogén- légkörben 6 óra hosszat hevítünk 190° hőmérsékleten. Szobahőfokra való lehűlés után 50 ml metanolt adunk hozzá és az elegyet szűrjük. A szűrőn maradt szilárd terméket metanolból átkristályosítjuk; az így kapott l-(7-klór- 4-kinolil)- 4-acetil- 5-metil- pirazol 142-146°-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon állítható elő megfelelő kiindulóanyagokból az l-(4-kinolil)-4-[l-oxo-3-(4-fenil-1,2,5,6-tetrahidro -l-piridil)-propil]-5-metil-pirazol is, amelynek monohidrokloridja metanol, izopropanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 200-202°-on bomlás közben olvad. 30. 'példa 7,38 g l-(3-metilmerkapto-fenil)- 4- acetil- 5-metil-pirazol, 2,7 g paraformaldehid és 75 ml etanol elegyéhez hozzáadunk 5,88 g 4-fenil- 1,2,5,6- tetrahidropiridin- hidro-kloridot és 10 csepp tömény sósavat, majd az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés hatására kikristályosodik a (XXXII) képletű l/(3-metilmerkapto-fenü> 4-(l-oxo-3(4-fenil- 1,2,5,6- tetrahidro- 1-piridil)- propil]-5-metil- pirazol- monohidroklorid, amely metanolból történő átkristályosítás után 183-184°-on bomlás közben olvad. A fenti hidroklorid megfelelő alkalikus szerrel, pl. vizes n nátriumhidroxidoldattal való kezelése útján nyerjük a szabad vegyületet. A fenti eljárás kündulóanyaga az alábbi módon állítható elő: 27,3 g etoximetilén- acetilaceton és 100 ml éter elegyét 0° hőmérsékletre hűtjük, majd 10°-on cseppenkint hozzáadjuk 27 g 3-metilmerkapto-fenil- hidrazin 250 ml éterrel készített oldatát, majd az elegyet 18 óra hosszat keverjük szobahőfokon. A levált kristályos csapadékot szűrjük, majd éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott l-(3-metilmerkapto- fenil> 4- acetil-5- metil- pirazol- 83°-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő a kiindulóanyagok megfelelő megválasztása útján az alábbi vegyületek is: l-(4-metil- fenil)- 4-{3-[4-(4-metilfeml)-l,2, 5,6- tetrahidro-1-piridil] -1-oxo- propil}- 5- meti? pirazol, amelynek monohidrokloridja metanol, izopropanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 201-202°-on olvad; l-(4-brómfenil)- 4-íl-oxo-3-[4-(4- metilfenilH, 2, 5,6-tetrahidro-1- piridil] -propil},- 5-metil- pirazol, amelynek monohidrokloridja metanol és izopropanol elegyéből mono hidrát alakjában kristályosodik és 207-208°-on olvad. 31. példa 4,36 g l-(4- fluorfenü> 4-acetil- 5-metil- pirazol, 1,8 g paraformaldehid és 50 ml abszolút, etanol elegyéhez hozzáadunk 4,28 g 4-(4-fluorfenil)- 1,2,5,6- tetrahidropiridinhidrokloridot és 6 csepp tömény sósavat, majd az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt Lehűtéskor kikristályosodik a (XXXHI) képletű l-(4-fluorfenil)-4- {1-oxo- 3-[- 4-(4-fluor-fenil-H,2,5,6- tetrahidro- 1-piridil]propil} - 5-metil -pirazol- monohidroklorid, amely kloroform és metanol elegyéből történő átkistályosítás után 206-208°-on olvad. A fenti hidroklorid valamely megfelelő alkalikus szerrel, mint vizes n nátriumhidroxidoldattal való kezelése útján kapjuk a szabad vegyületet. A fent leírthoz hasonló módon, a kiindulóanyagok megfelelő megválasztásával állíthatók elő az alábbi vegyületek is: H4-brómfenil)- 4 tl-oxo- 3-[4-(4-fluorfenil)-1,2,5,6- tetrahidro- 1-piridil]- propil} -5- metil- pirazol, amelynek monohidrokloridja izopropanolból történő átkristályosítás után 203-204°-on bomlás közben olvad; 1-fenil- 4- l-l-oxo- 3-[4-(4- fluorfenil)-1,2,5,6-tetrahidrol-piridil]-propil-5- metíl-pirazol,} amelynek monohidrokloridja metanol, izopropanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 212°-on olvad. 32. példa 4,5 g l-(4-fluorfenü> 4- 1- oxo- 3-[4-(4-fluorfenil)-10 1,2,5,6- tetrahidro- 1-piridil]- propil - 5-metil- pirazolmonohidroklorid 250 ml metanollal készített oldatát 0,5 g 10%-os aktivszenes palládium- katalizátor hozzáadásával szobahőfokon, közönséges nyomás alatt hidrogénnel rázzuk. Az elméleti hidrogénmennyiség felvétele után a katalizátort lg kiszűrjük, a szűrletet szárazra bepároljuk és a maradékot izopropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott (XXXIV) képletű H4- fluorfenil)- 4- 1- oxo- 3-[-4-(4-fluor-fenil)- piperidino]- propil - 5- metil-pirazol- monohidroklorid 220-221°-on olvad. 20 A fenti hidroklorid valamely erre alkalmas alkalikus szenei, mint vizes n nátriumhidroxidoldattal való kezelése útján kapjuk a szabad vegyületet. A fenti vegyület előállítható olymódon is, hogy l-(4-fluorfenil)-4- acetil-5- metil- pirazolt paraformaldehid jelenlétében 25 4-(4-fluorfenil)- piperidin- hidrokloriddal kondenzálunk katalitikus mennyiségű tömény sósav jelenlétében, etanolos oldatban. Mannich-eljárás szerint, amint ezt pl. az 1. példában ismertettük. 30 33. példa 6,3 g 4-acetil-(3,5- bisz- karbometoxi- fenil)- 5-metil-pirazol, 1,8 g paraformaldehid és 120 ml etanol elegyéhez hozzáadunk 3,9 g 4-fenil-l,2,5,6- tetrahidropiridin- hidro-klo-35 ridot és 5 csepp tömény sósavat, majd az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kívánt (XXXV) képletű l-(3,5- bisz- karbometoxi- fenil)-4-j 1-oxo- 3-(4-fenil-1,2,5,6- tetrahidro- 1- piridil)-jjropil]-5-metil-pirazol-monohidroklorid kikristályosodik a reakcióelegyből; ez a termék 40 izopropanol és éter elegyéből monohidrát alakjában kristályosítható át és 158-159°-on olvad. A fenti hidroklorid vizes oldatának valamely megfelelő alkalikus szerrel, mint vizes n nátriumhidroxidoldattal való kezelése útján kapjuk a szabad vegyületet. 45 A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állíthatjuk elő: 26,4 g etoximetilén-acetilaceton 50 ml etilacetáttal készített oldatát 0° hőmérsékletre lehűtjük, majd cseppenkint hozzáadjuk 37,5 g 3,5-bisz- karbometoxi- fenilhidrazi200 ml 50 száraz etilacetáttal készített oldatát és a reakcióelegyet szobahőfokon 48 óra hosszat keverjük. A képződött kristályos csapadékot leszűrjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk; az így kapott 4-acetil -(3,5-bisz- karbometoxi-fenil)-5-metil- pirazol 169°-on olvad. 55 34. példa 2,18 g l-(2-fluorfenil)- 4-acetil- 5-metil- pirazol, 0,9 g paraformaldehid és 30 ml abszolút etanol elegyéhez hozzágQ adunk 2,2 g 4-(4-fluorfenil)-l,2,5,6- tetrahidropiridin- hidrokloridot és 3 csepp tömény sósavat, majd az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt Lehűtés hatására kikristályosodik a (XXXVI) képletű l-(2- fluorfenüH-1-1-oxo- 3-[4-(4-fhiorfenil)-l,2,5,6- tetrahidro- L-pirigg dil]- -propil} -5- metil- pirazol- monohidroklorid, amely metanol és izopropanol elegyéből történő átkristályosítás után 217-218°-on olvad. A fenti hidroklorid valamely megfelelő alkalikus szerrel, mint vizes n nátriumhidroxidoldattal való kezelése útján 7Q kapjuk a szabad vegyületet 35. példa 3,36 g l-(3,5- bisz-trifluormetil-fenil)- 4-acetil- 5- metil-pi-76 rázol, 0,9 g paraformaldehid és 30 ml abszolút etanol