161451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azacikloalifás vegyületek előállítására
13 161451 14 44 g etoximetilén- acetilaceton 100 ml éterrel készített oldatához cseppenkint hozzáadjuk 44 g 3-klór-4- metil- fenilhidrazin 400 ml éterrel készült oldatát 0° hőmérsékleten. A hozzáadást 2 óra alatt fejezzük be, majd a reakcióelegyet 18 óra hosszat keverjük szobahofokon. Az oldószert ezután ledesztilláljuk a reakcióelegyből és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Ilymódon a 84°-on olvadó l-(3-kIór-4-metil- fenü> 4-acetil- 5-metil- pirazolt kapjuk; e vegyület guanilhidrazon- hidrokloridjának olvadáspontja 252°. 19. példa 10 g 4-acetil- 5-metil- 1- fenil- pirazol, 4,5 g paraíormaldehid és 120 ml etanol elegyéhez hozzáadjuk 8,1 g 3-azabiciklo[3,2,2] nonán-hidroklorid és 17 csepp tömény sósav elegyét, majd a reakcióelegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő' alatt Lehűlés hatására kikristályosodik a (XX) képletű l-fenil-5-metil- 4-{1-oxo- 3-(3-aza-3- biciklo-, [3,2,2]-nonil-propü- }- pirazol -hidroklorid, amely metanol és izopropanol elegyeből történő átkristályosítás után 204° -on olvad. E só vizes oldatának vizes n nátriumhidroxidoldattal való meglúgosítása útján nyerhetjük a szabad bázist. A fentihez hasonló módon, megfelelő kiindulóanyagból az alábbi felsorolt további hasonló vegyületeket állíthatjuk elő: 1-(2-hidroxietil)- 5-metil- 4-{l- oxo-3-(3-aza-3- biciklo [3,2,2]-nonol propil- j pirazol, amelynek monohidrokloridja metanolból történő átkristályosítás után 234°-on olvad; A l-(4-brómfenil)-5-metil-4 i 3-(3-aza- 3-biciklo-[3,2,2] nonil)- 1-oxo- propil} - pirazol, amelynek monohidrokloridja metanol és izopropanol elegyébó'l történő átkristályosítás után 194-195°-on olvad; 4-{3-(3-aza- 3-biciklo[3,2,2] nonil>l-oxo- propil}- 1 -karbetoxi- 5-metil- pirazol, amelynek monohidrokloridja metanolból történő átkristályosítás után 203-204°-on olvad; 4- 3-(3-aza- 3-biciklo [3,2,2] nonil)- 1-oxo-propü -l-(4-metil-fenil)- 5-metil-pirazol, amelynek monohidrokloridja izopropanol és éter elegyébó'l történő átkristályosítás után 210°-on olvad. 20. példa 8,4 g 4-acetil-í-(2- hidroxietil)-5- meíil-pirazoi, 4,5 g paraformaldehid és 100 ml etanol elegyéhez hozzáadunk 6,7 g hexahidroazepin- hidrokloridot és 10 csepp tömény sósavat, majd az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt Lehűtés és éterrel való hígítás hatására kristályos alakban kiválik a (XXI) képletű 4-[3-(l-hexahidroazepinil>-1-oxo- propilj-1-(2- hidroxietil)- 5-metil- pirazol -monohidroklorid, amely metanolból történő átkristályosítás után 156° -on bomlás közben olvad. E só vizes oldatának vizes n nátriumhidroxidoldatta] való meglúgosítása útján kapjuk a szabad bázist. 6 g 4-acetil- 5-metil-l- fenil- pirazol, 2,7 g paraformaldehid és 80 ml etanol elegyéhez hozzáadunk 6,2 g hexahidroazepin- hidrokloridot és 10 csepp tömény sósavat, majd az elegyeit 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt Lehűtés és éterrel való hígítás hatására kiválik a (XXII) képlett 4-[3-(l-hexahidroazepinü>l- oxo- propil] -5-metil-lfenil-pirazol-monohidroklorid, amely etanol és éter elegyeből történő átkristályosítás után 175°-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő megfelelő kiindulóanyagokból az alább felsorolt további vegyületek is: 5-metil- 4-|3-(l-oktahidroazocinil>l- oxo-propil]-1-fenilpirazol, amelynek monohidrokloridja etanol és éter elegyeből történő átkristályosítás után 154-155°- on bomlás közben olvad; 5-metil- 1-fenil- 4-[ 1-oxo- 3-( 1-piperidino)- propil] -pirazol, amelynek monohidrokloridja metanol és izopropanol elegyeből történő átkristályosítás után 220°-on bomlás közben olvad. 21. példa l-fenil-4-[3-(l-hexahidroazepinil)- 1- oxo- propil]- 5-metilpirazol- monohidrokloridot 80 ml etanolban oldunk és 0,1 g 5 Adam-féle platinaoxid-katalizátor jelenlétében kb. 3 atm. nyomás alatt hidrogénezzük. Az elméleti hidrogénmennyiség felvétele után a katalizátort kiszűrjük, a szűredéket szárazra bepároljuk, majd a maradékot etanol és etilacetát elegyeből átkristályosítjuk. Ilymódon a (XXIII) képletű 1-fenil- 4-10 [3-{l-hexahidroazepinil)- 1- hidroxi- propil]- 5-metil- pirazolmonohidrokloridot kapjuk, amely 215-216°- on bomlás közben olvad. A fenti só vizes oldatának vizes n nátriumhidroxidoldattal való meglúgosítása útján nyerhetjük a szabad bázist. 16 22. példa 6 g 1-fenil- 4-acetil- 5-metil- pirazol, 2,7 g paraformal-20 dehid és 80 ml etanol elegyéhez hozzáadunk 8,1 g4 karbetoxi- 4- fenil -piperidin- hidrokloridot és 10 csepp tömény sósavat; a reakcióelegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd eredeti térfogatának 1/3-ára pároljuk be. 25 Lehűtés és 60 ml éter hozzáadása után kikristályosodik a (XXIV) képletű l-fenil-4-[3-(4- karbetoxi- 4-fenil- 1-piperidinoH- oxo- propil] -5-metil- pirazol- hidroklorid, amely metanol és etilacetát elegyeből történő átkristályosítás után 135°-on bomlás közben olvad. 30 A fenti só vizes oldatának vizes n nátriumhidroxidoldattal való meglúgosítása útján kapjuk a szabad bázist. 23. példa 35 5,12 g l-(l-metil-4-piperidil )-4- acetil-5- metil- pirazolmonohidroklorid, 1,8 g paraformaldehid és 70 ml etanol elegyéhez hozzáadunk 5,4 g 4-karbetoxi-4-fenil -piperidinhidrokloridot és 6 csepp tömény sósavat, majd a reakió-40 elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, ezután pedig eredeti térfogatának felére pároljuk be. Lehűtés hatására kiválik kristályos csapadék alakjában a (XXV) képletű Hl-metü- 4-piperidil)-4-[3-(4- karbetoxi-4-fenil-lpiperidino)- 1- oxo -propil]- 5-metil- pirazol- dihidroklorid, 45 amely metanol és izopropanol elegyébó'l történő átkristályosítás után 270 - 272°-on olvad. A fenti só vizes oldatának vizes n nátriumhidroxidoldattal való meglúgosítása útján kapjuk a szabad bázist. 24. példa 5,12 g 1-(1- metil- 4-piperidil) -4- acetil-5- metil-pirazol -monohidroklorid, 1,8 g paraformaldehid és 60 ml etanol 55 elegyéhez hozzáadunk 3,24 g 3-azabiciklo| 3,2,2] nonánhidrokloridot és 6 csepp tömény sósavat, majd a reakcióelegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés hatására kristályos csapadék alakjában leválik a (XXVI) képletű l-(l-metil- 4- piperidil-)-4- {3-(aza-3-btgO ciklo [3,2,2] nonil)-1-oxo-propü-} 5- metü- pirazol• dihidroklorid, amely metanol és izopropanol elegyeből történő átkristályosítás után 268-270°-on olvad. A fenti hidroklorid vizes oldatának vizes n nátriumhidroxidoldattal való meglúgosítása útján kapjuk a szabad bázist. 65 25. példa 2 g l-(4-fluorfenil)- 4-acetil- 5- fenil-pirazol, 0,7 g para-70 formaldehid és 25 ml etanol elegyéhez hozzáadunk 1,05 g 4-fenil-l,2,5,6- tetrahidropiridin- hidrokloridot és 2 csepp tömény sósavat, majd a reakcióelegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés hatására kikristályosodik a reakcióelegyből a (XXVII) képletű l(4-fluorfenil)-76 4-[ 1-oxo- 3-(4-fenil- 1,2,5,6- $ tetrahidro-l-piridil)-propil] 7
