161451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azacikloalifás vegyületek előállítására

7 161451 8 szulfonsav vagy ciklohexilszulfaminsav említhetők. Az ilyen savakkal képezett sók, továbbá más savakkal képezett addíciós sók is felhasználhatók közbenső termékként a kapott vegyületek tisztítására, vagy más sók előállítására; alkalmasak az ilyen sók a vegyület jellemzésére is. Különösen S jellemzési ill. indentifikálási célokra elsősorban a pikrinsawal, pikroionsawal, flaviánsawal, foszforwolfrámsawal, foszformolibdénsawal, klórplatinasavval, Reinecke-sawal, vagy perklórsawal képezett sók alkalmasak. A' kapott sókat önmagukban ismert módszerekkel, pL tO valamely bázissal, mint fémhidroxiddal, elsősorban lítiumhidroxiddal, , nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal vagy kalciumhidroxiddal, fémkarbonáttal, pl. nátriumkarbonátta! káliumkarbonáttal vagy kalciumkarbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal, továbbá ammóniával vagy valamely erre alkalmas 15 hidroxil-ioncserélővel való kezelés utján szabad bázissá alakíthatjuk át. A só alakjában kapott terméket önmagukban ismert módszerekkel, pl. valamely szervetlen savval, képezett sónak egy más sav erre alkalmas fémsójával, pl. nátrium-, bárium- 20 vagy ezüstsójával való kezelése utján (ezt a reakciót célszerűen olyan oldószerben folytatjuk le, amelyben a kapni kívánt só nem oldódik és így kiválik a reakcióelegyból) vagy ioncserélővel való kezelés utján egy más savval képezett sóvá alakíthatjuk át 26 A szabad bázis alakjában kapott terméket önmagában ismert módon, pl. a bázis valamely alkalmas közömbös oldószerrel vagy oldószereleggyel készített oldatának valamely savval, pL a fentebb említett savak valamelyikével vagy egy ilyen sav oldatával való kezelése utján, vagy pedig 30 valamely alkalmas anioncserélő segítségével, az illető savval képezett addíciós sóvá alakíthatjuk. A sókat hidrát alakban vagy a kristályosításhoz alkalmazott oldószert kristály-oldószerként megkötő alakban is kaphatjuk. Mindaz, amit e leírásban a szabad vegyületekről illetve a sókról mondunk, a 35 szabad vegyületek és sóik között fennálló szoros összefüggések alapján értelem- és célszerűen vonatkoztatható a megfelelő sókra illetve szabad vegyületekre is. Az izomérelegy alakjában kapott termékek önmagukban ismert módszerekkel bonthatók szét az egyes izomerekre. A 40 racemátok pL valamely optikailag aktív oldószerből történő kristályosítással, vagy valamely aszimmetrikus szénatomot tartalmazó sav optikailag aktív alakjával, előnyösen erre alkalmas oldószer jelenlétében történő kezelés útján az optikailag aktív d- és 1-alakokra bonthatók. 45 A találmány köre kiterjed az eljárás oly kiviteli módjaira is, amelynek során kiindulóanyagként valamely, az eljárás egyik lépésében közbenső termékként nyerhető vegyületet alkalmazunk és csak a végtermékig még hátralevő reakciólépéseket folytatjuk le, vagy a reakciót annak valamely 60 lépésében megszakítjuk vagy valamely kündulóanyagot az adott reakciókörülmények között hozunk létre, vajy valamely származék, pL só alakjában alkalmazunk. A találmányy szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulóanyagokat alkalmazunk, amelyekből a fentiekben 55 különösen értékesként jellemzett termékeket állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagai vagy már ismert vegyületek, vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. így pL a Pyr-C(=0)-Alk-H általános képletű kiindulóanyagok valamely megfelelően helyettesített alfa, 60 gamma-diketonnak, mint béta-hidroximetilén-alfa, gammadion-vegyületeknek vagy származékaiknak, pL etoximetilénacetilacetonnak hidrazinokkal való reagáltatása és a kapott hidrazon pL melegítéssel lefolytatott gyűrűzárása utján állíthatók elő. 66 Az azacikloalifás kiindulóanyagokat, amelyek az aza-nitrogénatommal szomszédos helyzetben karbonil- vagy tiokarbonü-csoportokat tartalmaznak, megfelelő intramolekuláris vagy intermolekuláris acilezési reakciókkal állíthatunk elő; az így kapott vegyületekben jelenlevő karbonilcsoport pl. fősz- 70 forpentaszulfiddal való kezelés utján tiokarbonilcsoportti alakítható. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyszerként pL a szokásos alakokban elkészített gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatók; ezek a készítménvc V ?s a találmány szerinti új vegyületet valamely gyögysierfszet szempontból alkalmazható szervetlen vagy szerves, sziláid vagy folyékony, enterális, pL orális vagy parenterals beadásra alkalmas vivőanyaggal kombinálva tartalmazhatják. Az ilyen készítmények szilárd alakban, pl. tabletta, drazsé, kapszula vagy végbélkúp alakjában, vagy pedig folyékony alakban, pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió akajában készíthetők el. A készítmények adott esetben segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, oldásközvetitőket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, puffereket, színező- f vagy ízesítőanyagokat is tartalmazhatnak. Adhatunk az ilyen készítményekhez további, gyógyászati szempontból hatásos anyagokat is. A gyógyszerkészítmények előállítása önmagukban ismert módszerekkel történhet A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa 4 g 4-acetil-5- metil- 1-fenil- pirazol és 3,2 g paraformaldehid elegyéhez 65 ml etanolban hozzáadunk 4,25 g 4-cián-4-fenil- piperidin- hidrokloridot és 4 csepp tömény sósavat, majd az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt Lehűtés hatására kristályos alakban kiválik a (III) képletű 4-[3-(4-cián- 4-fenil- 1-piperidino}- 1-oxo- propil] -5-metil- 1-fenil- pirazol- hidroklorid, amely izopropanolból való átkristályosítás után 214"-on bomlás közben olvad. E hidrokloridból 2 n vizes nátriumhidroxidoWattal való kezelés útján nyerjük a szabad 4-[3-(4-cián- 4- fenil- 1-piperidino)-1-oxo- propil]- 5-metil- 1-fenil- pirazolt. 2. példa 5,6 g 4-acetil- l-(4-brómfenil) -5-metil- pirazol, 3,2 g paraformaldehid és 75 mi etanol elegyéhez 5,1 g 4-fenil-4-n-propiloxi- piperidin- hidrokloridot és 4 csepp tömény sósavat adunk, majd az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés hatására kikristályosodik a (IV) képletű l-(4-brómfenil)- 5-meti!- 4-( l:oxo- 3-(4-fenü-4-n- propiloxi-1- piperidino)- propilj -pirazol- hidroklorid, amely metanolból történő átkristályosítás után 240°-on bomlás közben olvad. E hidrokloridból pL n vizes nátriumhidroxidoldattal való kezelés útján nyerhetjük a szabad bázist. A fent leírthoz hasonló módon állítható e!ő az M4-f!uorfenil> 5-metil- 4[l-oxo-3-(4-fenil-4-n-propiíoxi-l-piperidino> propil]- pirazol, amelynek monohidrokloridja izopropanol é$ éter elegyéből történő átkristályosítás után 230°-on bomlás közben olvad. 3. példa 5,6 g 4-acetil- l-(5- bróm- 2- piridü> 5- metil- pirazol, 3,2 g paraformaldehid és 170 ml etanol elegyéhez 5,1 g 4-fenil- 4-n-propiloxi- piperidin- hidrokloridot és kismenhyiségű tömény sósavat adunk, majd az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakciólegyet azután csökkentett nyomás alatt eredeti térfogatának 1/3 -óra pároljuk be és 0° hőmérsékletre hűtjük; Uymódon kristályos alakban kapjuk az (V) képletű l-(5-bróm -2-piridil}- 5-metil-4-[1-oxo- 3-(4-fenil- 4- n-propiloxi- 1- piperidino) -propil] -pirazol -hidroklorid-monohidrátot, ameíy metanolból történő átkristályosítás után 180°-on bomlás közben olvad. A szabad bázist valamely erre alkalmas alkalikus szerrel, pl. vizes n nátriumhidroxidoldattal való kezelés útján nyerhetjük a fenti sóból. 4. példa 4,36 g 4-acetil-1- (4-fluorfenü>5-metü-pBaaol, 3,2 g pára formaldehid és 70 ml etanol elegyéhez 3,92 g 4-fenü-l,2,5,6