161451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azacikloalifás vegyületek előállítására

5 161451 6 rövidszénláncú alkanoiloxi-csoportot vagy pedig hidrogénatomot képviselhet Különösen határozott farmakológiai tulajdonságokat, elsősorban antihipertenzív hatást mutatnak az alábbi vegyületek: 4- { 3-[4-(4-fluorfenil)-l,2,5,6- tetrahidro-1--piridil]-l-oxo-propilJl-(2-hidroxietil)-5-metil-pirazol, l-(3-fluorfenil(-4- í 3-[4-(4-fluorfenil)-l>2,5,6-tertrahidrol-piridil]-l-oxo-propil} -5-metil-pirazol, l-(2-hidroxietü>5-metil-4-[3-(4-fenü-l,2,5,6-tetrahidrol-piridil)-l-oxo-propü]-pirazol, l-(2-hidroxieti^5-metil-4-ß-[4-(3-trifluonnetil-ferul) 1,2,5,6-tetrahidro-l-piridilj-l-oxo-propüJ -pirazol, 5-metoximetil-l-fenil-4-[-3-(4-fenü-l,2,5,6,-tetrahidro-l- piridil)-3-oxo-propil J-pirazol, valamint e vegyületek sói, pL savakkal, előnyösen nem toxikus savakkal képezett addíciós sói; ezek a vegyületek kísérleti állatoknak, mint patkányoknak orálisan vagy intravénásán beadva kb. 0,00025 - 0,01 g/kg adagban erős antihipertenzív hatást fejtenek ki. Antitusszív hatás elsősorban az l-karbetoxi-4-l3-(4-karbetoxi-4-fenil-piperidino)-l-oxo- propilJ-5-metil-pirazol és az l-(2-fluorfenü)-4- {314-(4-fluorfenil)-l,2,5,6- tetrahidro-1 -piridil]-l-oxo-propil} -5- metü-pirazol és ezek sói, pl. savakkal, elsősorban nem-toxikus savakkal képezett addíciós sói mutatnak, amelyek kísérleti állatoknak, pl. macskáknak intravénásán beadva, kb. 0,002 - 0,01 g/kg adagban fejtik ki e hatásukat Gyulladásgátló hatást elsősorban az l-(4-fluorfenil>4- í 3-[4-(4-fluorfenüH,2,4,5,-tetrahidro-l-piridil] -1-oxo-propil} -5-metil-pirazol és az l-(2-fluorfenil)-4- {3-[4-(4-fluorfenil) -1,2,5,6- tetrahidro-l-piridil]-l-oxo-propil {-5-metÜ7pirazol és ezek sói, pl. savakkal, különösen nem-toxikus savakkal képezett addíciós sói mutatnak; ezek a vegyületek kísérleti állatoknak, pL patkányoknak orálisan beadva, kb. 0,03 - 0,1 g/kg adagban határozott gyuiiadásgátló hatást fejtenek ki Ezek az új vegyületek önmagukban ismert eljárási műveletekkel állíthatók, elő olymódon, hogy a) valamely Pyr-C(=0)-Alk-H általános képletű vegyületet egy rövidszénláncú alkanollal és egy H-N=Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk r b) valamely Pyr-C(=X)-Alk-Ch(R)-N=Z általános képletű vegyületben, ahol az -N=Z képletű N-azacikloalifás csoport gyűrűbeli nitrogénatomjával szomszédos metiléncsoportok legalább egyike egy oxo- vagy tiono-csoportot tartalmaz, ezt a csoportot reduktív úton két hidrogénatomra cseréljük ki, és kívánt esetben vagy szükség esetén az eljárás valamely lépésében a kapott vegyület X oxo-csoportját hidroxilcsoporttá redukáljuk és/vagy a hidroxilcsoportot oxocsoporttá oxidáljuk és/vagy kívánt esetben az eljárás valamely lépésében a kapott vegyület -N=Z képletű N-azacikloalifás csoportját egy más —N=Z képletű N-azacikloalifás csoporttá alakítjuk át és/vagy kívánt esetben a szabad állapotban kapott vegyületet sóvá vagy a só alakjában kapott terméket a megfelelő szabad vegyületté vagy más sóvá alakítjuk át, és/vagy az izomérelegy alakjában kapott vegyületet kivánt esetben az egyes izomerekre választjuk szét A Pyr-C(0>Alk-H általános képletű vegyületnek a rövidszénláncú alkanallal, különösen formaldehiddel és a H-N=Z képletű azacikloalifás vegyülettel (a/ változat) való reagáltatását a Mannich-reakció szokásos körülményei között folytatjuk le. Ennek során a rövidszénláncú alkanal helyett valamely ilyen vegyületet szolgáltató származékot, pL funkcionális aldehidszármazékot, mint acetált vagy acilátot, polimerizációs terméket, adott esetben sav hozzáadásával is alkalmazhatunk; így pL formaldehidet alkalmazhatjuk paraformaldehid vagy trioximetilén alakjában is. Az azacikloalifás vegyületet előnyösen só alakjában alkalmazzuk. A reakciót előnyösen valamely higítószer, pl. valamely alkohol vagy dioxán, vagy pedig valamely _ oldószerélegy vagy vizes oldószerelegy jelenlétében folytatjuk le; az aldehid polimerizációs termékének alkalmazása esetén célszerűen valamely szerves higítószerben, pL a fentebb említettek valamelyikében vagy pL benzolban, tokióiban, nitrobenzolban vagy nitrometánban folytathatjuk le a reakciót. A reakció renszerint felemelt hőmérsékleten, szükség esetén zárt edényben kerülhet lefolytatásra. Az oxo- vagy tionocsoport reduktív eltávolítása (b/ változat) és két hidrogénatommal való kicserélése önmagában g ismert módszerekkel történhet; az oxocsoportot pL a kiindulóanyag valamely erre alkalmas könnyüfémhidrid-redukálószerrel, pl. alkáhfém-aluminiumhidriddel, mint lítiumaluminiumhidriddel való kezelése (szükség esetén aktiválószer, pL aluminiumklorid jelenlétében) vagy megfelelő 1Q katalizátor, pL réz-króm katalizátor jelenlétében hidrogénnel való kezelése utján redukálhatjuk, míg a tionocsoport redukálása pL valamely hidrogénező katalizátorral, mint Raney-nikkellel, erre alkalmas oldószer, pL valamely alkohol, különösen valamely rövidszénláncú alkanol jelenlétében és jg szükség esetén hidrogén jelenlétében történő kezelés utján hajtható végre. Az esetleg jelenlevő redukálható helyettesítők, pl. egy esetleg jelenlevő X oxocsoport egyidejűleg szintén redukálhatok (az utóbbi pl. hidroxilcsoporttá). Az X oxocsoport hidroxilcsoporttá való redukálása a 20 szokásos módon folytatható le. A redukálás célszerűen pL naszcens hidrogénnel, mint valamely fémmel hidrogént leadó szer jelenlétében, pL alkálifémmel, mint nátriummal valamely alkoholban, vagy komplex fémhidriddel, pL nátriumbórhidriddel, vagy hidrogénnel hidrogénező katalizátor, pL platina-, 2g palládium-, ródium-, nikkel- vagy réz-katalizátor, mint platinaoxid, palládiumot aktívszén, Raney-nikkel, rézkromit vagy ródium (hordozóra, mint aluminiumoxidra vagy szénre felvitt alakban) jelenlétében végezhető. A rudukálást előnyösen oldó- és/vagy higítószer jelenlétében, hűtéssel, szobahőfokon 30 vagy melegítéssel és/vagy nyitott edényben vagy nyomás alatt zárt edényben folytatjuk le. Az oxocsoport redukálása Meerwein-Ponndorf-Verley módszere szerint; a szokásos körülmények között, pl. rövidszénláncú alkanollal, mint izopropanollal, a megfelelő alkoholát, pl. aluminium-35 izopropilát jelenlétében is történhet. A kapott vegyületben jetenlevő X hidroxilcsoportot kívánt esetben önmagában ismert módon, valamely alkalmas oxidálószerrel, pl. króm(VI)-vegyülettel való kezelés utján oxocsoporttá is átalakíthatjuk. 40 Az N-azacikloalifás gyöknek valamely más ilyen gyökké való átalakítása önmagukban ismert módszerekkel történhet, így pL valamely lehasítható csoportot, mint szabad vagy észterezett hidroxilcsoportot, pl. halogénatomot vagy szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó telített N-azacikloalifás gyökből 45 ezt a lehasítható csoportot egy hidrogénatommal együtt, pL víz vagy sav alakjában lehasíthatjuk l és így egy szén-szén kettó'skötőst hozhatunk létre az N-azacikloalifás gyűrűben. A víz vagy sav lehasítása pl. jy hevítéssel és/vagy, erre alkalmas szerek, mint savak, pL p-toluolszulfonsav, vagy bázisok, pL 50 nátriumhidroxid jelenlétében történhet A C=C kettőskötést tartalmazó N-azacikloalifás csoportokban a kettőskötést katalitikusan aktívált hidrogén segítségével telíthetjük. A találmány szerinti eljárás során alkalmazásra kerülő gg reakciók önmagukban ismert módszerekkel, hűtés vagy hevítés alkalmazásával, vagy szobahőfokon, nyitott vagy zárt edényben, adott esetben nyomás alatt, higítószerek és/vagy katalizátorok és/vagy kondenzálószerek és/vagy közömbös gázlégkör jelenlétében vagy enélkül kerülhetnek lefolytatásra. gO A találmány szerinti eljárás termékeit az adott reakciófeltételektől függően szabad állapotban vagy só alakjában kapjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek savakkal, pL nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból alkal-05 mázható savakkal addíciós sókat képeznek; az e célra alkalmas savak példáiként szervetlen savak, mint sósav, brómhidrogénsav, salétromsav, kénsav, foszforsav, továbbá szerves savak, mint szerves karbonsavak, pl. ecetsav, propkmsav, glikolsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, hidroxi-70 maleinsav, fumársav, , almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, szalicilsav, 4-aminoszalicilsav, 2-fenoxibenzoesav, 2-acetoxibenzoesav, embonsav, nikotinsav, izonikotinsav, valamint szerves szulfonsavak, pL metánszulfonsav, etánszulfonsav- 2-hidroxietánszuIfonsav, etán-1,2-75 diszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-2-3