161451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azacikloalifás vegyületek előállítására

161451 . 29 30 adunk 2,15 g 4-(4- fluorfenil)- 1,2,5,6- tetrahidropiridinhidrokloridot és 4 csepp tömény sósavat, majd az elegyet 24 : óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűléskor kristályos alakban kiválik az *• l-fenil-4- £3-[4-fluorfenil) -1,2,5,6- tetrahidro -1- piridil] -1-oxo- propü}- 5- metoxi- 5 metil- pirazol- hidroklorid, amely metanolból történő átkristályosítás aitán 190°-on olvad. (LXI) A fenti só vizes n -nátriumhidroxidoldattal való kezelése útján állíthatjuk a szabad vegyületet. 69. példa 10 g l-[2- hidroxietüH [l- oxo- 3-[ 4-(4-fluorfenil)-1, 2, 5, 6- tetrahidro- 1- piridil]-propU j - 5- metil- pirazolt 17,5 ml 15 metanolban oldunk és cseppenkint hozzáadjuk 1,2 g nátriumbórhidrid 30 ml 50%-os vizes metanollal készített oldatát. A reakcioelegyet 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szárazra bepároljuk. A maradékot etilacetáttal felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra 20 bepároljuk. A bepárlási maradékot metilénklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk; az így kapott (LXII) képletű M2-hidroxietil)-4- {l- hidroxi- 3-| 4-(4-fluorfenü> 1, 2, 5, 6-tetrahidro- 1- piridil] -propil} - 5- metil- pirazol olvadáspontja 93° 25 70. példa 3,4 g l-(2- hidroxietüH- í 1-oxo- 3-(4- fenil- 1,2,5,6- 30 tetrahidro- 1- piridil)- propil]- 5- metil- pirazolt 80 ml metanolban oldunk és cseppenkint hozzáadjuk 0,52 g nátriumbórhidrid 30 ml 50%-os vizes metanollal készített oldatát, majd a reakcioelegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató 1 hűtő alatt, azután szárazra bepároljuk. A 35 maradékot etilacetáttal felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra bepároljuk. A maradékot metilénklorid és hexán elegyéből kristályosítva, a (XLIÍI) képletű H2-hidroxietil)-4- [ 1-hidroxi- 3-(4- fenil-1,2,5,6- tetrahidro-1- piridil) -propil]- 5- metil- pirazol 98°-on oivad. 40 71. példa 12 g l-(2- fluorfenil) -4-}l- oxo-3-{4(4-fluorfeml)-l,2, 45 5,6- tetrahidro-1- piridil] -propil j - 5- metil- pirazolt 400 ml metanolban oldunk és 1,5 g nátriumbórhidrid 20 ml 50%-os vizes metanollal készített oldatát csepegtetjük hozzá, majd a reakcioelegyet 5 óra hosszat forraljuk "visszafolyató hűtő alatt; lehűléskor kristályos csapadékot kapunk, ezt leszűrjük, 50 majd metilénklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott (LXIV) képletű H2- fluorfenil)-4- l-hidroxi-3-[4- (4-fluorfenil)- 1,2,5,6- tetrahidro- 1- piridil)- propil -5-metil- pirazol 122-123°-on olvad. 55 72. példa 13,5 g l-(2-hidroxietil)-4- 1-oxo-13- (4-(4-fluorfenil)-1,2,5,6- tetrahidro -1-piridil]- propil} - 5-metü- pirazol- citrá- 60 tot 400 ml metanolban oldunk, 0,65 g platinaoxid- katalizátort adunk hozzá és hidrogénezzük; a reakcióelegy 1 óra alatt felvesz 1 mól hidrogént. A reakcioelegyet ezután leszűrjük, a szűredéket szárazra bepároljuk és a maradékot metanol, izopropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 65 (tXV)lcéptetűl-(2-hidroxietil-4-£l-oxo-3-[4- (4- fluor-. fenil> piperidino] -propil} - 5- metil- pirazol citrátja 105°-on olvad. 70 73. példa •21 g H2- hidroxietíí)-4- acetil- 5- metil- pirazol, 11,25 g paraformaldehid és 45 ml etanol elegyéhez hozzáadunk 24,5 e 4-fenil- 1,2,5,6- tetrahidropiridin- hidrokloridot és 425 ml 76 tömény sósavat, majd az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az így képződött H2- hidroxietüH- [1-oxo- 3-(4-fenil-l,2,5,6 - tetrahidro- 1- piridü)propü] -5- metü- pirazol- monohidroklorid (LXVI) lehűléskor kikristályosodik; izopropanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 152°-on olvad. 74. példa 4,36 g l-O fluorfenüH- acetü- 5- metil- pirazol, 1,8 g paraformaldehid és 50 ml abszolút etanol elegyéhez hozzáadunk 4,28 g 4-(4- fluorfenil)- 1,2,5,6- tetrahidropiridinhidrokloridot és 6 csepp tömény sósavat, majd a reakcioelegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az így képződött (LXVII) képletű H3- fluorfenfl>- 4- ti- oxo-3- [ 4-{4- fluorfenüH,2,5,6 - tetrahidro- 1- piridü]- propü} -5- metü- pirazol -hidroklorid lehűléskor kikristályosodik; metanol és izopropanol elegyéből történő átkristályosítás után 206° -on olvad. 75. példa 2,94 g l-(2- hidroxietil)- 4- acetü- 5-metoximetil-pirazol, 1,35 g paraformaldehid és 45 ml etanol elegyéhez hozzáadunk 3,19 g 4-(4- fluorfenü)- 1,2,5,6- tetrahidropiridinhidrokloridot és kismennyiségű tömény sósavat, majd az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcioelegyet a 67. példában leírthoz hasonló módon feldolgozva, az (LXVIII) képletű i-(2-hidroxietü)- 4- {1-oxo-3-(4-(4-fluorfenü> 1,2,5,6-tetrahidro-l-piridU]- propü}-5-metoximetü- pirazol -hidroklorid metanol és izopropanol elegyéből történő átkristályosítás után 195°-on olvad. 1 | A fenti eljárás kiindulóanyagát a 67. példában leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő, kiindulóanyagként 18,6 g 1-metoxi -3- etoximetilén -2,4 -pentadiont és 7,6 g 2-hidroxietü-hidrazint alkalmazva; az így kapott 4-acetü- l-(2-mdroxs- etil)- 5-metoximetü- pirazol hexánból történő kristályosítás után 5 9-60°-on olvad. A Példák szerint elért hozamok: Példa Vegyület Hozam 1. Ill 4,5 g 2. IV 1,8g 3. V 5,0 g 4. VI 2,5 g 5. VII 2,5g 6. VIII 4,0 g 7. IX 10,2 g 8. X 66,0 g 9. XI 6,6 g 10. XII 2,8g 11. XIII 2,5 g 12. XIV 4,4 g 13. XV 2,1g 14. XVI 1,8g 15. XVII 139 17. XVIII 1,1g 18. XIX 4,3 g 19. XX 10,6 g 21. XXIII 1,6 g 22. XXIV 6,2 g 23. XXV 5.2g 26. XXVIII 3,8 g 27. XXIX 6,8 9 28. XXX 3.0 g 29. XXXI 3,2 g 30. XXXII 3.6 g_ 31. XXXIII 4,08 g 32. XXXIV 4,2g 15