161451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azacikloalifás vegyületek előállítására

,,151 ^ 21 22 tetrahidropiridin- hidrokloridot és 4 csepp tömény sósavat, majd az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés hatására kikristályosodik a (XLIII) képletű l,5-dimetil-4-[l-oxo- }3(4- fenil-1,2,5,6- tetráhidro- 1- piridi!)-propilj -pirazol-Jmonohidroklorid, amely izopropanol és éter elegyéből történő' átkristáiyosítás után 225°-on olvad. A fenti hidroklorid vizes oldatának valamely megfelelő alkalikus szerrel, pL vizes n nátriumhidroxidoldattal való kezelése útján kapjuk a szabad bázist. A fenti eljárás kiindulóanyaga az alábbi módrr a-;>tl J. elő: 234 g etoximetilén-aceton 300 ml éterrel kés^i^t ^ i ö hőmérsékletre hűtjük és eseppenkint, 4 óra <ü< i ' juk 69 g metilhidrazin 900 ml éterrel készített o* '..t reakcióelegyet 18 óra hosszat keverjük 10° homci\" majd a levált kristályos csapadékot leszűrjük és 170prop.tr

i ból átkristályosítjuk. Az így kapott l,5-dimetiI-4- acetü pirazol 78-79°-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon állítható elő a kiinduló anyagok megfelelő megválasztásával: 1,5- dimetil-4- -{1-oxo- 3-[4-(4-k!órfenil)- 1,2,5,6- tetrahidro-1- piridilj -propilj - pirazol, amelynek monohidrokloridja izopropanolból történő átkristáiyosítás után 204°-on bomlás közben olvad. 42. példa 4 g 1- {2-[- 4-(4-fluorfenil)- l-piperazinil|-etil} -4-acetil- 5-metil- pirazol- monohidroklorid- dihidrát és 0,9 g paraformaldehid elegyéhez 30 ml etanolban hozzáadunk 2,3 g 4-(4-klórfenü> 1,2,5,6- tetrahidro-piridin -hidrokloridot és 4 csepp tömény sósavat, majd az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolvató hűtő alatt. Lehűtés hatására kikristályosodik a (XLIV) képletű 1- {2-|4-(4- fiuorfenil)-l-piperaziniIj-etil| -1-oxo- 3-[4-(4-kiorienil)-i>2,5,6 tetráhidro-1- piridil] -propil 5-metil- pirazol- dihidroklorid, amely izopropanol és éter elegyéből átkristályosítva, dihidrát alakjában kristályosodik, amely 172°-on bomlás közben olvad. A fenti só vizes oldatának valamely erre alkalmas alkalikus szerrel, pL vizes n nátriumhidroxidoldattal való kezelése, útján kapjuk a szabad vegyületet. A fenti eljárás kiindulóanyaga az alábbi módon állítható elő: 9,7 g 1-|2-(4-brőmfenil-szuifonüoxn Í'íj -4- acetil-S-inetil- pirazol- 150 ml dioxannal készített oldatához 12,5 g ]-(4- fluorfenil)- piperazint adunk és az elegyet bombacsőben 8 óra hosszat hevítjük nyomás alatt, 160° hőmérsékleten. Lehűlés után a renkHóclegyet 300 ml metanollal felvesszük, az oldószert elpárologtatjuk és a kapott száraz maradékot 200 ml vízben szüszpendáljuk. A vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk, a szerves oldószeres kivonatot elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra bepároljuk; a maradékot éterben oldjuk és hidrogénkloridgáz izopropanolos oldatával 2 pH- értékre állítjuk. A kapott kristályos csapadékot elkülönítjük szűréssel, majd izopropanolból átkristályosítjuk; az ilymódon dihidrát alakjában kapott 1- [2-|4-(4- fluorfenil)- 1-piperazinilj- etil},-4-acetil- 5-metilpirazol- monohidroklorid 198°-on bomlás közben olvad. 43. példa 122 g l-(2- hidroxíetil)-4- Í3-|4-(4- fluorfenil)- 1,2,5,6-tetrahidro- l-piridil]-l-oxo- propilj-5- metil- pirazol- monohidroklorid- hemihidrátot 800 mi vizes 50%-os metanolban oldunk, az oldatot hideg 15%-os vizes nátriumhidroxid old at hozzáadása útján 8 pH-értékre állítjuk, majd lehűtjük 5° hőmérsékletre. Kristályos csapadék képződik, ezt leszűrjük, majd metilénklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 1/2- hidroxietil)- 4- ll-oxo- 3-( 4-(4-fluorfenil)-l, 2,5, 6- tetráhidro-l-piridil| -propil} -5-metil -pirazol 147-148°-on olvad. 44. példa 195 g l-(2-hidroxietil-4 |l-oxo- 3-|4-(4-fluorfenil)- 1. 2. 5, 6- tetráhidro- 1- piridil] -propil} - 5- metil- pirazolt 100 ml g metilénkloridban oldunk és 105 g citromsav 200 mi meíanollal készített forró oldatát adjuk hozzá. A kapóit tiszta oldatot betoményítjük, majd éterrel hígítjuk, amikoris kristályos csapadék képződik, ezt leszűrjük, majd metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Ilymódon l-(2-hidroxietil)-4-{l-oxo- 3-[4-(4-fluorfenil)- 1,2,5,6- tetrahidro-1- piridil) • propilj-5 metil- pirazol -citrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 136-138°. 45 példa 30 g l-(2-hidroxietíl> 4-[l- oxo- 3-(4- fenil- l,2,«S,ötetráhidro- 1-piridil)- propil]- 5-metil- pirazol- monohidrokloridot 800 ml víz és 80 ml metanol elegyében oldunk, majd telített vizes- nátriumhidrogénkarbonátoldattal 7,5 pH-értékre '5

állítjuk. A képződött kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel eldörzsöljük, majd metilénklorid és hexán elegyéből átkristáiyosírjuk. Az így kapott l-(2- hidrox: etil)-4-[ 1-oxo- 3-(4- fenil- 1,2,5,6- tetráhidro- 1- piridil jpropil] -5- metil- pirazol -145-147°-on olvad. 46. példa IIA g l-(2-hidroxietil>- 4-jl-oxo- 3-(4-fenü-l,2,5,6- tetráhidro- 1- piridilj-propil]- 5-metil- piiazolt 250 ml meleg metilénkloridban oldunk és 9,8 g maleinsav 50 ml «tanollaí készített, ugyancsak meleg oldatát adjuk hozzá. Az elegye; kis térfogatra bepároljuk, majd éterrel hígítjuk; a képződő s kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd metanol, izopropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott l-(2-hidroxietil)- 4-| 1-oxo- 3-(4-fenü- 1,2,5,6- tetrahidro-1-piridil) -propil] 5-metil-pirazol-maleát 112°-on olvad. **» 47. példa 3,87 g 1-|- 2-(4- brómfenil- szulfoniloxi) -etil]- 4- acetil-5-metil- pirazol, 0,9 g paraformaldehid és 40 ml abszolút etanol elegyéhez hozzáadunk 2,14 g 4-(4- fluorfenil)- 1, 2, 5, •"••"' 6- tetrahidropiridin- hidrokloridot és 3 csepp tömény sósavat, majd az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt Lehűtés hatására kikristályosodik a (XLV1 képletű l-12(4-brómfenil- szulfoniloxi)-etil]-4-{l-oxo-3-l-4( 4 — fluoríenü> 1,2,5,6- tetráhidro- 1- piridil| -propil} -5- metil-50 pirazol-monohidroklorid, amely metanolból történő átkristáiyosítás után 206-207°- on olvad. A fenti hidroklorid vizes oldatának telített vizes nátrium hidrogénkarbonátoldattal való kezelése útján kapjuk a szabad vegyületet 55 48. példa 2,52 g l-(2-hidroxietil)- 4-acetil- 5-metil- pirazol, 1,35 g 60 paraformaldehid és 40 ml abszolút etanol elegyéhez hozzáadunk 3,96 g 4-(3- trifluormetil- fenil)- 1,2,5,6- tetrahidropiridin- hidrokloridot és 4 csepp tömény sósavat, majd az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot ezután 10 ml térfogatra bepároljuk, 20 ml izopro-65 panollal hígítjuk, majd ismét 10 ml térfogatra bepároljuk. 20 ml száraz éter hozzáadása és 0° hőmérsékletre történő lehűtés után a kristályos alakban kivált (XLVI) képletű H2-hidroxietil)- 5-metil- 4- {1-oxo- 3-[4-(3- trifluormetil- fenil) -1,2,5,6- tetráhidro- 1-piridil 1 -propil}- pirazol -monohidro-70 kloridot elkülönítjük, majd metanol, izopropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk; az így kapott termék 200 °-on olvad. A fenti hidroklorid vizes oldatának telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal való kezelése útján kapjuk a szabad 75 vegyületet 11