161451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azacikloalifás vegyületek előállítására

161451 .23 24 49. példa 4,64 g l-(3- fluor -4-metil- fenil) -4-acetil- 5-metil- pirazol, 1,8 g paraformaldehid és 50 ml abszolút metanol elegy éhez hozzáadunk 4,25 g 4-(4-fluorfenü), -1,2, 5,6- tetrahidro- 6 piridin- hidrokloridot és 5 csepp tömény sósavat, majd az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot ezután 10 ml térfogatra bepároljuk, 20 ml izopropan óllal hígítjuk, újból betöményítjük 10 ml térfogatra, majd 20 ml száraz éterrel hígítjuk. Lehűtés 10 hatására kikristályosodik a (XLVII)képletű l-(3- fluor -4-metil- fenUH-{1-oxo- 3- [ 4-(4- fiuorfenil) -1,2,5,6-tetrahidro- 1- piridil] -propil} ,-5- metil- pirazol -monohidroklorid, amely metanol, izopropanol és éter elegyébó'l történő' átkristályosítás után 205-207°-on olvad. 15 E só vizes oldatának telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal való kezelése útján kapjuk a szabad vegyületet. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állíthatjuk elő: 12,5 g 3- fluor-4-metil- anilin 62 ml tömény sósavval 20 készített oldatához 0° hőmérsékleten hozzáadjuk 7 g nátriumnitrit 31,5 ml vízzel készített oldatát. A diazotálás befejezése után a kapott diazóniumsó- oldathoz 0° hőmérsékleten, cseppenkint, 4 óra alatt hozzáadjuk 50 g ón(II)klorid-dihidrát 175 ml tömény sósavval készített oldatát. A 25 reakcióelegyet további 2 óra hosszat keverjük, majd a képződött kristályos csapadékot szűrés útján elkülönítjük, 100 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót 25%-os vizes nátriumhidroxidoldat hozzáadása útján meglúgosítjuk. Az alkalikus oldatot benzollal extraháljuk, a szerves oldószeres 30 fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk szárazra. A maradékot 50 ml izopropanolban oldjuk és száraz hidrogénkloridgáz vízmentes izopropan óllal készített 5 n oldatát adjuk hozzá. A képződött kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, metanol és éter 35 elegyéből átkristályosítjuk; az így kapott 3-fluor -4-metilfenilhidrazin -hidroklorid 265° -on bomlás közben olvad. Ha e só vizes oldatát 2 n vizes nátriumhidroxidoldattal kezeljük, a szabad vegyülethez jutunk. I 7,4 g 3-fluor -4-metil- fenilhidrazin 100 ml vízmentes 40 éterrel készített oldatát 0° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 8,3 g etoximetilén -acetilaceton 50 ml vízmentes éterrel készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőfokon 24 óra hosszat keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot hexánnal eldorzsoljük. Az így kapott l-(3- tluor- 45 4-metil-fenil> 4-acetil- 5-metil- pirazol -hexánból történő átkristályosítás után 80°-on olvad. 50. példa 4,64 g l-(3-metil-4-fluor -fenil)- 4-acetil- 5-metil-pirazoL 1,8 g paraformaldehid és 50 ml abszolút etanol elegyéhez hozzáadunk, 4,28 g 4-(4- fluorfenil>l,2,5,6- tetrahidro- 55 piridin- hidrokloridot és 5 csepp tömény sósavat, majd az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot ezután 8 ml térfogatra bepároljuk, 25 ml izopropanollal hígítjuk, ismét bepároljuk 10 ml térfogatra, majd 20 ml éterrel hígítjuk. Az így kapott (XLVIII) képletű H4- 60 fluor -3-metil- fenUH-1 l-oxo-3- [4-(4-fluorfenil)- 1,2,5,6-tetrahidro -l-piridil]-propi ± y$- metil- pirazol- monohidroklorid a lehűtés hatására kikristályosodik; etanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után ez a só 198°-on olvad. A fenti hidroklorid vizes oldatának telített vizes nátrium- 65 hidrogénkarbonátoldattal való kezelése útján kapjuk a szabad vegyületet A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állíthatjuk elő: » 18,1 g 3-metil- 4- fluor-anüint 90 ml tömény sósavban 70 oldunk és a 49. példában leírthoz hasonló módon diazotáljuk, majd a kapott diazóniumsót redukáljuk. Az így kapott 3-metil-4- fluor-fenil- hidrazin- hidroklorid etanol és éter elegyéből történő átristályosítás után 198-200°- on bomlás közben olvad. 75 12 4 A só vizes oldatának 2 n vizes nátriumhidroxidoldattal való kezelése, majd az elegy éterrel történő extrahálása útján kapjuk a szabad vegyületet 10,5 g 3-metil- 4- fluor-fenilhidrazint 100 ml vízmentes éterben oldunk, az oldatot 0° hőmérsékletre hűtjük és cseppenkint hozzáadjuk 11,7 g etoximetilén -acetilaceton 50 ml száraz éterrel készített és ugyancsak lehűtött oldatához. A reakcióelegyet azután 24 óra hosszat keverjük szobahőfokon, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot benzollal eldörzsöljük. Az így kapott l-(4-fluor- 3-metil- fenil)-4-acetil-5- metil- pirazol hexánból történő átkristályosítás után 146-147°-on olvad. 51. példa 6,8 g l-(2-hidroxietUM-aceffl-5-meffl-pirazol, 3,6 g paraformaldehid és 45 ml abszolút etanol elegyéhez hozzáadunk 8,5 g 4-hidroxi- 4- fenil- piperidin- hidrokloridot és 10 csepp tömény sósavat, majd az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot azután bepároljuk 10 ml térfogatra, 10 ml vízmentes éterrel hígítjuk, majd 48 óra hosszat állni hagyjuk 0° hőmérsékleten. A képződött csapadékot izopropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk; az így kapott l-(2-hidroxietil)-4-{tl-oxo- 3-)4-hidroxi- 4- fenilpiperidino)-}-propil]-5- metil- pirazol- monohidroklorid (XLIX) 220-22 l°-on olvad. A fenti só vizes oldatának vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal való kezelése útján kapjuk a szabad vegyületet. i 52. példa 2 g l-(2- hidroxietil)- 4-jl-oxo- 3-(4- hidroxi-4- fenilpiperidino)- propil)- 5-metil- pirazol- monohidroklorid és 20 ml tömény kénsav elegyét szobahőfokon 1 óra hosszat állni hagyjuk.Az elegyet azután jégre öntjük és telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal meglúgosítjuk. A képződött kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd metilén- klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ilymódon l-(2-hidroxietil)- 4-[l-oxo- 3-(4-lenil- 1,2,5,6,- tetrahidro- l-piridil>propil)- 5-metil- pirazolt kapunk, amely 145-147°-on olvad. 53. példa 6 g l-(3- fiuorfenil M- l-oxo-3-[4-(4-fluorfenil)- 1,2.5,6-tetrahidro- 1 - piridil]- propil - 5 - metil-pirazol-monohidrokloridot 200 ml 50%-os vizes metanolban oldunk és 10%-os vizes nátriumkarbonátoldatot adunk hozzá. A képződött kristályos csapadékot metilénklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk; az így kapott l-(3-fluorfenil) -4- {1-oxo -3-[4-(4-fluorfenil)- 1,2,5,6-tetrahidro-l- piridil)-propil}-5-metil-pirazol 133-135°-on olvad. 54. példa 5,2 g l-(3-fluorfeml)-4-ll-oxo-3-14- (4-fluorfeml)-l,2,5, 6-tetrahidro-l-piridil]- propil} -5-metil-pirazolt 300 ml metanolban oldunk és az oldatot 0,52 g nátriumbórhidrid 10 ml vizes 50%-os metanollal készített oldatával kezeljük; a reakcióelegyet azután 5 óra hosszat forraljuk vísszafolyató hűtő alatt Az így kapott l-(3-fluorfenil)- 4- l-hidroxi-3-[4-(4-fluorfenil)- 1,2,5,6-tetrahidro-l-piridilJ-propil -5-metil-pirazol (L) 126-128°-on olvad. SS.példa 13 g l-(4-fluorfenil>4- {l-oxo- 3-[ 4-(4-fluorfenil>-1,2,5,6- tetrahidro- 1-piridil]- propil - 5-metil- pirazol- mo-