161445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2-ciano-5-metil-fenoxi)- 2-hidroxi-3-alkilamino-propánok előállítására

3 161445 4 1. példa 1 (2-Ciano.-5-TMett*-fenoxi)-2-hidroxi-3-izopropüaminopropán-hüdroklorid az a) eljárás szerint 12,4 g (0,04 mól) H2-amino-5-metil-fenoxi)- 2-hidroxi-3-izopropilaminopropán- dihidrokloridot feloldunk 50 ml víz és 14 ml tömény sósav elegyében, és 0 és 5 C° között hozzácsepegtetjük 5,6 g (0,08 mól) nátriumnitritnek 10 ml vízzel készült oldatát. Ezt az oldatot 90 C°-on gyorsan hozzácsepegtetjük 20 g rézszulfátnak és 23,2 g káliumcianidnak 120 ml vízzel készült oldatához, és 30 percig eaea a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után a reakciókeveréket meglúgosítjuk. A szilárd részeket és a vizes fázist többször kloroformmal kirázzuk, a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, és a kloroformot ledesztilláljuk. A visszamaradt 4,7 g nyersterméket éterrel digeráljuk. Az oldhatatlan részeket elválasztjuk. Az éteres fázist éteres hidrogénkloriddal megsavanyítjuk, mire viszkózus olaj válik ki. Ezt acetonitrilhen forrón feloldjuk. Lehűlés után a hidroklorid kristályosodik ki. A terméket etanolban oldva és étert hozzáadva átkristályosítjuk. Hozam 2,1 g. Olvadáspontja 168-170 C°. 2. példa 1 -(2-Ciano-5-metil-fenoxi)- 2-hidroxi-3-szek.-butilaminopropán-hidroklorid az a) eljárás szerint Az 1. példával analóg módon 6,5 g (0,02 mól) l-(2-amino-5-metil- fenoxi)-2-hidroxi-3-szek.- butilaminopropán-dihidro- klorid, 10 ml tömény sósav és 40 ml víz, 2,8 g (0,04 mól) nátriumnitrit és 10 ml víz felhasználásával diazóniumsó oldatot készítünk. Ezt belekeverjük 10 g rézszulfát és 11,2 g káliumcianid 60 ml vízzel készült 90 C°-os oldatába, és az oldatot 30 percig 85-90 C°-on- tartjuk. Lehűlés után meglúgosítjuk, és a kivált elgyantásodott részeket elválasztjuk. Az oldatot kloroformmal extraháljuk, a kloroformos kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk, majd a kloroformot ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatografáljuk. Az egységes anyagot tartalmazó frakciók bepárlása után a visszamaradt bázist kevés éterben oldjuk, és éteres hidrogénkloriddal megsavanyítjuk. A kivált hidrokloridot etanolbol éter hozzáadásával átkristályosítjuk. Hozam 1,8 g . Olvadáspontja 113-115 C°. 3, példa l-(2-Ciano-5-metil-fenoxi)- 2-hidroxi-3-terc- butilaminopropán-hidroklorid az a) eyárás szerint. ' 9,75 g (0,03 mól) H2-amino-5-metil-fenoxi)-2- hidroxi-34erc.bUtüamiK»iwapán-dihidrokloridot 15 ml tömény sósav és 60 ml víz elegyében 0-5 C°-on 4,2 g (0,06 mól) nátriumnitritnek 15 ml vízzel készült oldatával diazotálunk. A diazóniumsóoldatot belekeverjük 15 g rézszulfátnak és 16j8 g káliumcianidnak 90 ml vízzel készült 90 C° oldatába, és/30 percig 85-90 C°on kezeljük. Lehűlés után nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. Az egészet kloroformmal extraháljuk, az elgyantásodott részeket és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. A kloroformot ledesztillálva 6,8 g nyers termék marad vissza. Ezt etanolbol éter hozzáadásával átkristályosítjuk. Hozam 4,9 g. Az előző példákkal analóg módon előállított hidrokloridjának olvadáspontja 231-232 C°. 4. példa. M2-Ciano-5-metil-fenoxi)- 2-hidroxi- 3-(l,l«diin'-tilpropuamino)-propán-hidroklorid az a) eljárás szerint Az 1. példában leírt módon (10,2 g (0,03 mól) H2-amino-5-metil-fenoxi)- 2-hidroxi-3-(l,l- démetálpropilamino)propán-dihidroklorid, 15 ml tömény sósav és 60 ml víz és 4,2 g (0,06 mól) nátriumnitrit és 15 ml víz felhasználásával diazóniumsó-oldatot készítünk. Ezt. belekeverjük 15 g rézszulfát és 16,8 g nátriumnitrit 90 ml vízzel készült forró oldatába, és a reakciókeveréket 30 percig kb. 90 C°-on tartjuk. Lehűlés után meglúgosítjuk, és kloroformmal kirázzuk. Az oldhatatlan részeket és a vizes fázist elkülönítjük. A kloroformos oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd a kloroformot ledesztilláljuk és a maradékot kovasavgél oszlopon tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakció egyesítése után az oldószer elegyet ledesztilláljuk és a tiszta bázist éterben oldjuk. Éteres hidrogénklorid hozzáadása után á hidroklorid kristályosan kiválik. Ezt etanolbol éter hozzáadásával átkristályosítjuk. Hozam 2,2 g. Olvadáspontja 187-188 C° 5. példa l^-Ciano-5-metil-fenoxi)-2- hidroxi-3- izoprpopüaminopropán-hidroklorid a b) eljárás szerint 14,1 g (0,2 mól) l-(2-ciano-5-klórmetilfenoxi) -2-hidroxi-3-izopropilamino-propánt feloldunk 50 ml etanolban, és Raneynikkel jelenlétében atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. 0,2 mól hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszakítjuk, az oldatból a katalizátort kiszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékhoz híg sósavat álunk, aktívszénn«! digeráfuk* majd leszűrjük. A szűredéket nátronlúggal meglúgosítjuk, mire a felszabadult bázis kristályosan kiválik^ A terméket elkülönítjük, megszárítjuk, és etilacetátból petroléter hozzáadásával átkristályosítjuk. A kristályos terméket acetonitrilben oldjuk, éteres hidrogénklorid oldatot adunk hozzá, és a kicsapódott hidrokloridot elkülönítjük. Hozam 8,3 g. Olvadáspontja 168-170 C° 6. példa 35 Tabletták l-(2-ciano-5-meíil-fenoxi)-2-hidroxi-3-(l,l-dimetilbutilamino)-propán-hidroklorid 20,0 g kukoricakeményítő 164,0 g 4Q kalciumfoszfát 240,0 g magnéziumsztearát 1,0 g 425,0 g Előállítás: Az alkotórészeket egymással alaposan összekeverjük és a 45 keveréket a szokásos módon granuláljuk. A granulátumokból 1000 db 425 mg-os tablettát sajtolunk 20-20 mg hatóanyagtartalommal. Zselatinkapszulák 50 Egy kapszula tartalma: l-(2-ciano-5-metil-fenoxi)-2-hidroxi-3-(l,l-dimetilbutilamino)-propán-hidroklorid 25,0 mg kukoricakeményítő 175,0 mg 55 200,0 mg Előállítás: A két alkotórészt alaposan összekeverjük és a keveréket 200 mg-os adagokban alkalmas méretű zselatinkapszulákba 60 töltjük. Minden kapszula 25 mg hatóanyagot tartalmaz. Injekciós oldat Az oldat a következő alkotórészekből készült: H2-ciano-5-metil-fenoxi)- 2-hidroxi-3-65 (l,3-dimetilbutilamino)-propán-hidroklorid 1,5 sr. etiléndiamintetraecetsavas nátrium 0,2 sr. desztillált vízzel kiegészítve 100,0 sr-re. Előállítás: 70 A hatóanyagot és az etiléndiamintetraecetsavas nátriumot kellő mennyiségű vízben oldjuk és a többi vízzel feltöltjük a megadott térfogatra. Az oldatból kiszűrjük a szuszpendált részecskéket, és az oldatot aszeptikus körülmények között 1 ml-es ampullákba töltjük. Ezután az ampullákat sterilizáljuk és 76 lezárjuk. Egy-egy ampulla 15 mg hatóanyagot tartalmaz. 2