161416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-E-analógok előállítására
161416 19 20 sonlóképpen a XVI. általános képletű endo-transz olefinből egy transz-hidroxilezőszerrel ugyanazon két erítro glikol elegyét kapjuk. A XVI. általános képletű endo-cisz olefinek és endo-transz olefinek cisz- és transz-hidroxilezőszerekkel kezelve hasonlóan a két treo izomer elegyét eredményezik. Ezeket a különféle glikol-elegyeket szilikagélen végzett kromatografálással választjuk el az egyes izomerekre. Ez az elválasztás azonban rendesen nem szükséges, mivel valamennyi izomer eritro glikolt és valamennyi izomer treo glikolt fel lehet használni intermedierként a VIII. és XII. általános képletű végtermékek előállítására, a jelen találmány szerinti és a „B", „C", "D", „E"és „F" reakcióábrán bemutatott eljárásban, továbbá az „A" reakeióábra értelmében, a találmány egyéb végtermékeinek előállítására. így a különféle XVII. általános képletű glikol-izomerekből álló elegyek, melyeket a különböző XVI. általános képletű olefin-izomerekből állítunk elő, mind alkalmasak ezen célokra. A XVII. általános képletű glikolnak XVIII. általános képletű gyűrűs ketállá való átalakítását („B" reakcióábra) úgy valósítjuk meg, hogy az említett glikolt valamilyen savas katalizátor, mint pl. káliumhidrogénszulfát vagy 70%-os vizes per-0 II klórsav jelenlétében egy R12—C —R13 általános képletű dialkilketonnal reagáltatjuk, ahol R12 és R13 1 — 4 szénatomos alkilgyököt képvisel. Ennél a reakciónál a víz távolléte kívánatos, és a ketont nagy feleslegben célszerű használni. Az alkalmas ketonok példái: aceton, metiletilketon, dietilketon, metilpropilketon és hasonlók. Ebben az eljárásban előnyösen acetont használunk reaktánsként. A XVIII. általános képletű gyűrűs ketálok átalakítását a XIX. általános képletű gyűrűs ketálokká úgy valósítjuk meg, hogy a XVIII. általános képletű ketált egy XX. általános képletű acetilénsorbelí alkilezőszerrel alkilezzük, melyben A jelentése az előbbiekben már megadott és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent („C" reakcióábra). A XVIII. általános képletű vegyületeknek XIX. általános képletű vegyületekké való átalakítására bármilyen alküezési eljárást alkalmazhatunk, amely a szakmában gyűrűs ketonoknak alkilhalogenidekkel — különösen halogén-alkánsavészterekkel — történő alkilezésére ismert és használatos. Lásd például a hasonló alkilezések kivitelezésére nézve az előbbiekben említett 702.477 szánni belga szabadalmat. Ezeknél az alkilezéseknél előnyös, ha Hal brómatomot képvisel. A szokásos bázisok közül bármelyiket használhatjuk ezen alkilezéshez, pl. alkalmazhatunk alkálifém-alkoxidokat, alkálifémamidokat és alkálifém-hidrideket. Előnyösek az alkálifém-alkoxidok, különösen a terc.-alkoxidok. Alkálifémként előnyös a nátrium és kálium. Különösen előnyös a kálium-terc.-butoxid. Ezen alkilezésekhez előnyös hígítószer a tetrahidrofurán és az 1,2-dimetoxietén. A kívánt XIX. általános képletű vegyület előállítására és elkülönítésére szolgáló eljárások egyébként szakmai körökben ismertek. Az alküezési eljárás az a- és ^-alküezési termékek elegyét eredményezi, vagyis a XIX. általános képletű termék oly elegyét kapjuk melyben a -CH2 -C = C-A-CH 2 0-THP gyök részben «-konfigurációval, részben /?-konfigurációval kapcsolódik. A THP jelölés tetrahidropiranil-gyököt 5 jelent. Ha kb. egy ekvivalens bázist használunk a XVIII. általános képletű keton egy ekvivalensére, úgy rendesen az a-konfiguráeió dominál. A bázis feleslegben való alkalmazása és hosszabb reakcióidő azt eredményezi, hogy a /3-termékből nagyobb 10 mennyiség keletkezik. Ezeket az x-ß izomerelegyeket ebben az állapotban, vagy a „D", „E" és ,,F" reakcióábra szerinti többlépéses eljárások bármelyik következő lépése során elválasztjuk. Erre az elválasztásra előnyös módszer a szilikagélen 15 végzett kromatográfia. A XX. általános képletű alkilező-szereket a „C" reakcióábrán bemutatott reakciósorozattal állítjuk elő. A Br—A —CH2OH általános képletű kiindulási reaktánsok omega-brómalkoholok. Ezek 20 ismert vegyületek, vagy a, szakmában ismert módszerekkel előállíthatók. így például, ha a végtermékben A egy trímetiléngyököt jelent, mint a racém PGE2 és 5,6-dehidro-PGE 2 esetén, a szükséges 4-brómbutanolt tetrahidrofunánnak hidrogén-25 bromiddal történő reagáltatásával állítjuk elő. Más XXIV. általános képletű brómglikolok („C" reakcióábra) alkalmazásának bemutatására vegyük tekintetbe az előbbiekben leírt azon VIII. általános képletű speciális vegyületeket, melyek-30 ben A = -(CH2 ) b -Z- (ahol b = 0, 1, 2 vagy 3 és Z 1 vagy 2 fluoratommal, metil- vagy etilgyökkel, vagy pedig egy 3—4 szónatomos alkilgyökkel helyettesített etiléngyök). Ezeket a Br—(CH2 )b — — Z—CH2 OH általános képletű omega-brómalko-35 holokat a megfelelő HOOC-Z-COOH általános képletű borostyánkősavakból kiindulva állítjuk elő, ez utóbbiak mind ismertek, vagy ismert módszerekkel könnyen hozzáférhetők. Ezeket a borostyánkősavakat ismert eljárásokkal átalakítjuk a megfelelő 40 anhidridekké. Az anhidrideket ezután valamilyen alkanollal, pl. metanollal reagáltatjuk és így a megfelelő, pl. HOOC-Z-COOCH3 általános képletű borostyánkősav-félésztereket kapjuk. Amennyiben Z aszimmetrikus, pl. 1 fluoratommal helyettesített, 45 akkor az izomer félészterek (HOOC- Z- COOCH3 és CH3 -OOC-Z-COOH) elegyét kapjuk, ezt elválasztjuk és így a kívánt izomerhez jutunk. Amennyiben azt kívánjuk, hogy a Br— (CH2 )b — — Z—CH2 OH általános képletű vegyületekben b 50 értéke 0 legyen, úgy a borostyánkősav-félésztert Hunsdiecker-reakciónak vetjük alá, és így Br— — Z—CÖOCHg általános képletű vegyületeket állítunk elő, és ezeket litiumalumíniumhidriddel Br—Z —CH2 OH általános képletű vegyületekké 55 redukáljuk. Amennyiben azt akarjuk, hogy b értéke 1 legyen, úgy a borostyánkősav-félészter karboxil-csoportját tionilkloriddal savkloriddá, ezt Rosenmund-redukcióval aldehiddé, nátriumbórhidriddel alkohollá és foszfortribromiddal — CH2 Br 60 csoporttá alakítjuk át. így Br — CH2 — Z — COOCH3 általános képletű vegyületeket kapunk, ezeket azután litiumalumíniumhidriddel Br— CH2 — Z— — CH2 OH általános képletű vegyületekké redukáljuk. Ha viszont úgy kívánjuk, hogy b 2 vagy 3 65 legyen, akkor a borostyánkősav-félésztert egyszer 10
