161416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-E-analógok előállítására
161416 13 14 származók, de egyéb fémek, mint például alumínium, cink és vas mint kationok, ugyancsak a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható aminkationok valamilyen primer, szekunder vagy tercier aminból származók lehetnek. Alkalmas aminők például a metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, dibutilamin, triizopropilamin, N-metil-hexilamin, decilamin, dodecilamin, allilamin, krotilamin, ciklopentilamin, diciklohexilamin, benzilamin, dibenzilamin, a-feniletilamin, /3-feniletilamin, etilénamin, dietiléntriamin és hasonló, legfeljebb 18 Szénatomot tartalmazó alifás, cikloalifás és aralifás aminők, csakúgy mint a heterociklusos aminők, például piperidin, morfolin, pirrolidin, piperazin, valamint ezek rövidszénláncú alkilszármazékai, például 1-metilpiperidin, 4-etilmorfolin, 1-izopropilpirrolidin, 2-metilpirrolidin, 1,4-dimetilpiperazin, 2-metilpiperidin és hasonlók, valamint a szolubilizáló vagy hidrofilcsoportokat tartalmazó aminők, mint például a mono-, di- és trietanolamin, etildietanoamin, N-butüetanolamin, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-etil-l,3-propándiol, 2-amino-2-metil-l-propanol, trisz-(hidroximetil)-aminometán, N-feniletanol-amin, N-(pterc.-amilfenil)-dietanolamin, galaktamin, N-metil-glukamin, N-metil-glükózamin, efedrin, fenilefrin, epinefrin, prokaiii és hasonlók. A farmakológiai szempontból elfogadható kvaterner ammóniumkationok példái: tetrametilammónium, tetraetilammónium, benziltrimetilammónium, feniltrietilammónium és ezekhez hasonlók. Ahogyan ezt az előbbiekben már megemlítettük, a VIII. — XV. általános képletű vegyületeket a különféle célokra különböző módokon használjuk; azaz intravaginálisan, rektálisan, intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután, orálisan, bukkálisan, szublingválisan, topikálisan, továbbá steril implantátum formájáb an hosszantartó hatás elérésére. Intravénás injekciókhoz és infúziókhoz az izotóniás steril vizes oldatok előnyösek. Erre a célra fokozott vízoldhatóságuk miatt előnyösek azok a VIII. —XV. általános képletű vegyületek, melyekben Rx hidrogénatom, vagy valamilyen farmakológiailag elfogadható kation. Szubkután vagy intramuszkuláris injekcióhoz a savnak, sónak vagy észternek vizes vagy nem vizes közegben levő steril oldatát vagy szuszpenzióját használjuk. Orális vagy szublingvélis alkalmazási módhoz tabletták, kapszulák és folyékony készítmények, mint szirupok, elixirek és egyszerű oldatok használatosak a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal elkészítve. Rektális vagy vaginalis használatra a szakmában Szokásos módon szuppozitóriumokat készítünk. Szövetbeültetés céljára steril tablettákat, vagy szilikongumiból készült kapszulákat, vagy egyéb tárgyakat használunk, melyek a hatóanyagot tartalmazzák, vagy azzal át vannak itatva. A racém PGE2 -t, a racém PGF 2et -t, a racém PGF2/3 -t, a racém PGA 2 -t, a racém PGB 2 -t és a megfelelő 5,6-dehidro-prosztaglandinokat, valamint az egyéb VIII. —XV. általános képletű vegyületeket az alábbiakban leírt reakciókkal és eljárásokkal állítjuk elő. A racém PGF20[ -t, a racém PGF^-t, az 5,6-dehidro-PGF2lt -t, az 5,6-dehidro-PGF 2/3 -t és az egyéb 5 PGF2 -típusú IX. és XIII. általános képletű vegyületeket a megfelelő VIII. és XII. általános képletű PGE2-típusú vegyületek karbonilcsoportjának redukciójának útján állítjuk elő. így például a racém PGE2 karbonilcsoportjának redukciója a racém 10 PGE2ct és a racém PGF 2j g elegyét eredményezi. Ezen gyűrűbeli karbonilcsoportok redukcióját az ismert prosztánsav-szármázékok gyűrűbeli karbonilcsoportjának redukálására szolgáló és szakmai körökben jól ismert módszerekkel valósítjuk 15 meg. Lásd például Bergstrom és társai közleményét: Arkiv Kemi, 19, 563 (1963). Acta Chem. Scand. 16,969 (1962), továbbá B.P. 1,097.533. Bármilyen redukálószert alkalmazhatunk, amelyik nem reagál a szén-szén kettős kötésekkel, vagy az 20 észtercsoportokkal. Előnyös reagensek az alumínium-(tri-terc.-butoxi)-hidrid és a fémbórhidridek, különösen a nátrium-, a kálium-és a cinkbórhidrid. A redukciós termék-elegyet (a- és /?-hidroxi-) az egyedi «- és ^-izomerekre a szakmában jól ismert 25 és az ismert analóg prosztánsav-származék-párok elválasztására szolgáló módszerekkel választjuk szét. Lásd pl. Bergstrom és társai előbb idézett cikkét, Granstrom és társai: J. Biol. Chem. 240, 457 (1965), továbbá Green és társai: J. Lipid. 30 Research, 5, 117 (1964). Különösen előnyös elválasztási módszerek a megoszlásos kromatográfiás eljárások (mind a normál mind a fordított fázisú), továbbá a preparatív vékonyrétegkromatográfia és az ellenáramú megoszlatásos eljárások. 35 A racém PGA2 -t, 5,6-dehidro-PGA 2 -t és az egyéb X. és XIV. általános képletű ?PGA2-típusú vegyületeket, a megfelelő VIII. és XII. általános képletű PGEg-típusú vegyületek savas dehidratálása útján állítjuk elő. így pl. a racém PGE2 Savas de-40 hidratálása racém PGA2 -t eredményez. Ezeket a SavaS dehidratálási reakciókat az ismert prosztaglandin származékok savas dehidratálására szolgáló, szakmai körökben jól ismert módszerekkel valósítjuk meg. Lásd pl. Pike és társai: 45 Proc. Nobel Symposium IL, Stockholm (1966); Interscience Publishers, New York, pp. 162—163 (1967), továbbá B. P. 1,097.533. Ehhez a savas dehidráláshoz a 2—6 szénatomos alkánsavak előnyösek, különösen az ecetsav. 50 A racém PGB2 -t, 5,6-dehidro-PGB 2 -t és a többi XI. és XV. általános képletű vegyületet a megfelelő VIII. és XII. általános képletű PGE2-típuSú vegyületek bázisos dehidratálásával, vagy pedig a megfelelő X. és XIV. általános képletű PGA2-típu-55 sú vegyületeknek valamilyen bázissal való reagáltatásával állítjuk elő. így például mind a racém PGE2 -nek, mind a racém PGA 2 -nek bázissal történő kezelése racém PGB2 -t eredményez. Feltételezhetően a bázis először a PGE2 -nek PGA 2 -vé való 60 dehidratálását eredményezi, és ezután okozza azt, hogy a PGA2 gyűrűben levő kettős kötése új helyzetbe vándorol át. Ezeket a bázisos dehidratálási és kettőskötés-vándorlást okozó reakciókat ismert prosztánsav-szármázékok hasonló reakcióira néz-65 ve szakmai körökben jól ismert módszerekkel való-7
