161416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-E-analógok előállítására
161416 15 16 sítjuk meg. Lásd például Bergstrom és társai: J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963). Minden bázis alkalmazható, melynek vizes oldatában a pH-értéke nergyobb mint 10. Előnyös bázisok az alkálifém -hidroxidok. Reakcióközegként igen alkalmas víznek és valamilyen vízzel elegyedő alkanolnak az elegye; az utóbbit olyan mennyiségben használjuk, hogy homogén reakcióelegyet kapjunk. A PGE2-típusú vagy PGA 2 -típusú vegyületet ilyen reakcióközegben tartjuk mindaddig, amíg további PGB2 -típusú vegyület már nem képződik, ami a PGB2 -típusú vegyületre nézve jellegzetes ultraibolya abszorpcióval, 278 m/j, hullámhossz közelében, kimutatható. A VIII. és XII. általános képletű PGE2-típusú vegyületeknek ezen különféle átalakítási módjait PGF2 -típusú, PGA 2 -típusú és PGB 2 -típusú vegyületekké az „A" reakcióábrán mutatjuk be, ahol R1; R 2 , R 3 , R 4 , A és a hullámos vonal (~) jelentése az előbbiekben már megadott, míg V cisz CH = =CH— vagy — C = C— csoportot jelent. A racém PGE2 -t, 5,6-dehidro-PGE 2 -t és a többi VIII. és XII. általános képletű PGE2-típusú vegyületet többlépéses eljárással állítjuk elő, ezeket a „B", „C", „D", „E" és „F" reakcióábrán mutatjuk be. Ezeken az ábrákon Rj, R2 , R 3 , R 4 , A valamint a ciklopentán-gyűrűhöz kapcsolódó hullámos vonal (~) jelentése az előbbiekben megadott; V cisz — CH=CH— vagy — C=C— csoportot; R12 és R13 1 — 4 szénatomos alkilgyököt jelent. R14 jelentése R1 -ével megegyezik, kivéve, hogy R 14 nem jelenthet hidrogénatomot. R15 1—5 szénatomos alkilgyököt képvisel. A ciklopropán-gyűrűhöz kapcsolódó hullámos vonal (~) jelentése az, hogy az ily módon kapcsolt gyök konfigurációja exo vagy endo. Ezen többlépéses eljárásokban a „B" reakcióábrán látható XVI. általános képletű biciklo-keton a kiindulási reaktáns. Ez a keton négy izomer alakban létezik a — CR4 = CR 2 R 3 gj'ök kapcsolódását tekintve: exo és endo, valamint cisz és transz az ugyanebben a gyökben levő kettős kötést illetően. Ezen izomerek közül külön-külön bármelyiket, vagy ezek különféle elegyeit használhatjuk reaktánsként a találmány szerint, ugyanezen PGE2-típusú vagy 5,6-dehidro-PGE2 -típusú végterméknek illetve termék-elegynek előállítására. Az exo-konfigurációval rendelkező XVI. általános képletű ketonok ismertek a szakmában. Lásd a 702.477 számú belga szabadalmat és ennek reprintjét: Farmdoc Complete Specifications, Book 714, No. 30.905 313. oldal Q96S. III. 12) Ezen belga szabadalomban a következő reakciósorozattal jutnak el a XVI. általános képletű exo-ketonokhoz: a 3-ciklopentenol hidroxil-gyökét megvédik, pl. tetrahidropiranil-csoporttal. Ezután a kettős kötést diazoecetsav-észterrel reagáltatják és így olyan biciklo[3.1.0]hexánok endo —exo elegyét kapják, amelyek a 3-helyzetben egy védett hidroxilgyökkel és a 6-helyzetben ószterezett karboxílcsoporttal helyettesítve vannak. Az exo — endo elegyet ezután az elegyben lévő endo-izomernek jórészt exo-izomerré történő átalakítása céljából valamilyen bázissal reagáltatva izomerizálják. Ezt követően a 6-helyzetű karboxilátésztercsoportot R4 J átalakítják — CHO vagy — C = O általános képletű 5 íahol R4 jelentése az előb során megadott) aldehid-csoporttá vagy keto-esoporttá. Ezután az említett aldehid-csoportot vagy keto-csoportot Wittig reakcióval — CR4 —-CR 2 R 3 általános képletű gyökké alakítják át, amely a biciklusos gyűrű-10 höz képest exo-konfigurációjú és azonos azzal, amelyet a XVI. általános képlet tartalmaz. A következő lépésben a védőcsoportot eltávolítva viszszakapják a 3-helyzetben a hidroxilgyököt, melyet ezután pl. Jones-reagenssel oxidálnak és így kapják 15 a már említett XVI. általános képletű exo ketonokat. A XVI. általános képletű cisz-exo és transz-exo izomerek elválasztását az említett belga szabadalom tartalmazza, de ez az elválasztás — ahogyan 20 azt már említettük az előbbiekben — rendesen nem szükséges, minthogy a cisz — transz elegyeket felhasználhatjuk reaktánsként a következő reakciólépésben. A XVI. általános képletű biciklo-keton exo formájának előállítására irányuló eljárásban, 25 amely az említett 702.477 számú belga szabadalomban van leírva, intermedierként olyan exo formájú biciklo[3.1.0]hexánt használnak, amely a 3-helyzetben egy védett hidroxil-csoporttal — például tetrahidropiraniloxi-csoporttal — és a 6-hely-30 zetben egy észterezett karboxil-csoporttal van helyettesítve. Amennyiben a megfelelő endo-vegyület ugyanilyen módon van helyettesítve mint az exo intermedier, úgy a belga szabadalom szerinti eljárás a XVI. általános képletű biciklo-keton 35 endo-formájához vezet. A belga szabadalom szerinti eljárásban alkalmazott endo intermedier szerkezete a csatolt rajz XL. általános képletének felel meg. A XL. általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy endo-biciklo[3.1.0]hex-2-én-6-karbon-40 sav-metilésztert tetrahidrofurán és dietiléter elegyben diboránnal reagáltatunk (ez a reakció általánosságban ismert) és így endo-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol-6-karbonsav-metilésztert kapunk, melyet azután dihidropiránnal reagáltatunk katalitikus 45 mennyiségű foszforoxiklorid jelenlétében, és így a kívánt vegyületet kapjuk. Ezt azután a már többször is említett belga szabadalomban leírt módon a XVI. általános képletű endo formájú biciklo-keton előállítására használjuk. 50 Ez az eljárás endo-cisz és endo-transz elegyet eredményez, éppúgy mint az exo-XVI. általános képletű vegyület esetében. Ezeket úgy választjuk el, ahogyan azt az exo-cisz és exo-transz XVI. álta-55 lános képletű vegyületeknél már leírtuk, de ez az elválasztás rendesen nem szükséges, mert miként azt említettük már, a cisz — transz elegyet felhasználhatjuk reaktánsként a következő eljárási lépésben. 60 Az említett 702.477 számú belga szabadalomban bizonyos szerves halogenidek pl. kloridok és bromidok szükségesek a Wittig-reagensek készítéséhez, melyek a XVI. általános képletű biciklo-65 ketonok - CR4 = CR 2 R 3 általános képletű gyöké-8
