161414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-F-analógok előállítására
161414 15 16 ben tartjuk mindaddig, amíg további PGB2 -típusú vegyület már nem képződik, ami a PGB2 -típusú vegyületre nézve jellegzetes ultraibolya abszorpcióval, 278 m^ hullámhossz közelében, kimutatható. A VIII. és XII. általános képletű PGE2-típusú vegyületeknek ezen különféle átalakítási módjait PGF2 -típusú, PGA 2 -típusú és PGB 2 -típusú vegyületekké az „A" reakcióábrán mutatjuk be, ahol Rí, Iv2, R3, R4, A és a hullámos vonal (~) jelentése az előbbiekben már megadott, míg V cisz — CH —CH— vagy — C=C — csoportot jelent. A racém PGE2 -t, 5,6-dehidro-PGE 2 -t és a többi VIII. és XII. általános képletű PGE2-típusú vegyületet többlépéses eljárással állítjuk elő, ezeket a,,B",„C", „D", „E" és,, F" reakcióábrán mutatjuk be. Ezeken az ábrákon R2 , R 2 , R 3 , R 4 , A valamint a ciklopentán-gyűrűhöz kapcsolódó hullámos vonal (~) jelentése az előbbiekben megadott; y~V cisz — —C=CH— vagy — C=C— csoportot; R12 és R 13 1 — 4 szénatomos alkilgyököt jelent. R14 jelentése Rx -ével megegyezik, kivéve, hogy R 14 nem jelenthet hidrogénatomot. R15 1 — 5 szénatomos alkilgyököt képvisel. A ciklopropángyűrűhöz kapcsolódó hullámos vonal (~) jelentése az, hogy az ilymódon kapcsolt gyök konfigurációja exo vagy endo. Ezen többlépéses eljárásokban a „B" reakcióábrán látható XVI. általános képletű biciklo-keton a kiindulási reaktáns. Ez a keton négy izomer alakban létezik a — GR4 = CR 2 R 3 gyök kapcsolódását tekintve: exo és endo, valamint cisz és transz az ugyanebben a gyökben levő kettőskötést illetően. Ezen izomerek közül külön-külön bármelyiket, vagy ezek különféle elegyeit használhatjuk reaktánsként a találmány szerint, ugyanezen PGE2-típusú vagy 5,6-dehidro-PGE 2 -típusú végterméknek illetve termék-elegynek előállítására. Az exo-konfigurációval rendelkező XVI. általános képletű ketonok ismertek a szakmában. Lásd a 702.477 számú belga szabadalmat és ennek reprintjét: Farmdoc Complete Specifications, Book 714, No. 30.905 313 oldal (1068. ill. 12.). Ezen belga szabadalomban a következő reakciósorozattal jutnak el a XVI. általános képletű exo-ketonokhoz: a 3-ciklopentenol hidroxil-gyökét megvédik, pl. tetrahidropiranil-csoporttal. Ezután a kettős kötést diazoecetsav-észterrel reagáltatják és így olyan biciklo[3.1.0]hexánok endoexo elegyét kapják, amelyek a 3-helyzetben egy védett hidroxilgyökkel és a 6-helyzetben észterezett karboxil-esoporttal helyettesítve vannak. Az exo-endo elegyet ezután az elegyben levő endo izomernek jórészt exo izomerré történő átalakítása céljából valamilyen bázissal reagáltatva izomerizálják. Ezt követően a 6-helyzetű karboxi-R4 látésztercsoportot átalakítják — CHO vagy — C = 0 általános képletű (ahol R4 jelentése az előbbiek során megadott) aldehid-csoporttá vagy ketocsoporttá. Ezután az említett aldehid-csoportot vagy keto-csoportot Wittig-reakcióval — CR4 = =CR2R3 általános képletű gyökké alakítják át, amely a biciklusos gyűrűhöz képest exo-konfigurációjú és azonos azzal, amit a XVI. általános képlet ábrázol. A következő lépésben a védőcsoportot eltávolítva visszakapják a 3-helyzetben a hidroxilgyököt, melyet ezután pl. Jones-reagenssel oxidálnak és így kapják a már említett XVI. 5 általános képletű exo ketonokat. A XVI. általános képletű cisz-exo és transz-exo izmerek elválasztását az említett belga szabadalom tartalmazza, de ez az elválasztás — ahogyan azt már említettük az előbbiekben — rendesen nem szüksé-10 ges, minthogy a cisz transz elegyeket felhasználhatjuk reaktánsként a következő reakciólépésben. A XVI. általános képletű biciklo-keton exo formájának előállítására irányuló eljárásban, amely az említett 702.477 számú belga szabada-15 lomban van leírva, intermedierként olyan exo formájú biciklo[3.1.0]hexánt használnak, amely a 3-helyzetben egy védett hidroxil-csoporttal — például tetrahidropiraniloxi-csoporttal és a 6-helyzetben egy észterezett karboxil-esoporttal van 20 helyettesítve. Amennyiben a megfelelő endovegyület ugyanilyen módon van helyettesítve mint az exo intermedier, úgy a belga szabadalom szerinti eljárás a XVI. általános képletű biciklo-keton endo-formájához vezet. A belga szabadalom 25 szerinti eljárásban alkalmazott endo intermedier szerkezete a csatolt rajz XL. általános képletének felel meg. A XL. általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy endo-biciklo[3.1.0]hex-2-én-6-karbonsav-metilésztert tetrahidrofurán és dietil-30 éter elegyben diboránnal reagáltatunk (ez a reakció általánosságban ismert) és így endo-biciklo [3.1.0.]hexan-3-ol-6-karbonsav metilésztert kapunk, melyet azután dihidropiránnal reagáltatunk katalitikus mennyiségű foszforoxiklorid jelenlété-35 ben, és így a kívánt vegyületet kapjuk. Ezt azután a már többször is említett belga szabadalomban leírt módon a XVI. általános képletű endo formájú biciklo-keton előállítására használjuk. Ez az eljárás endo-cisz és endo-transz elegyet 40 eredményez, éppúgy mint az exo-XVI. általános képletű vegyület esetében. Ezeket úgy választjuk el, ahogyan azt az exo-cisz és exo-transz XVI. általános képletű vegyületeknél már leírtuk, de ez az elválasztás rendesen nem szükséges, mert mi-45 ként azt említettük már, a cisz-transz elegyet felhasználhatjuk reaktánsként a következő eljárási lépésben. Az említett 702.477 számú belga szabadalomban bizonyos szerves halogenidek pl. kloridok és bro-50 midok szükségesek a Wittig-reagensek készítéséhez, melyek a XVI. általános képletű bicikloketonok — CR4=CR 2 R 3 általános képletű gyökének kialakítására használatosak. Ezek az R» — R3 Rs 55 | | — CH — Cl és R2 — CH — Br általános képletű szerves kloridok és bromidok ismertek, vagy szakmabeliek számára ismert módszerekkel előállíthatók. Ezen szerves kloridok és bromidok előállításá-60 nak illusztrálására vegyük tekintetbe az előbbiekben leírt VIII. általános képletű speciális vegyületek közül pl. azokat, melyekben R2 jelentése — (CH2 )d— X általános képletű gyök, ahol d = 1, 2, 3 vagy 4 és X izobutil-, terc.-butil-, 3,3-difluor-65 butil-, 4,4-difluorbutil- vagy 4,4,4-trifluorbutil-8
