161414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-F-analógok előállítására
161414 13 14 amin, benzilamin, dibenzilamin, a-feniletilamin, j8-feniletilamin, etiléndiamin, dietiléntriamin és hasonló, legfeljebb 18 szénatomot tartalmazó alifás, cikloalifás és aralifás aminők, csakúgy mint a heterociklusos aminők, például piperidin, morfolin, pirrolidin, piperazin, valamint ezek rövidszénláncú alkilszármazékai, például 1-metilpiperidin, 4-etilmorfolin, 1-izopropilpirrolidin, 2-metilpirrolidin, 1,4-dimetilpiperazin, 2-metilpiperidin és hasonlók, valamint a szolubilizáló vagy hidrofil csoportokat tartalmazó aminők, mint például a mono-, di- és trietanolamin, etildietanolamin, N-butiletanolamin, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-etil-l,3-propándiol, 2-amino-2-metil-l-propanol, trisz-(hidroximetil)-aminometán, N-feniletanol-amin, N(p-terc.-amilfenil)-dietanolamin, galaktamin, N-metil-glukamin, N-metil-glükózamin, efedrin, fenilefrin, epinefrin, prokain és hasonlók. A farmakológiai szempontból elfogadható kvaterner ammóniumkationok példái: tetrametilammónium, benziltrimetilammónium, feniltrietilammónium és ezekhez hasonlók. Ahogyan ezt az előbbiekben már megemlítettük, a VIII. — XV. általános képletű vegyületeket a különféle célokra különböző módokon használjuk; azaz intravaginálisan, rektálisan, intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután, orálisan, bukkálisan, szublingválisan, topikálisan, továbbá steril implantátum formájában hosszan tartó hatás elérésére. Intravénás injekciókhoz és infúziókhoz az izotóniás steril vizes oldatok előnyösek. Erre a célra fokozott vízoldhatóságuk miatt előnyösek azok a VIII. — XV. általános képletű vegyületek, melyekben Rx hidrogénatom, vagy valamilyen farmakológiailag elfogadható kation. Szubkután vagy intramuszkuláris injekciókhoz a savnak, sónak vagy észternek vizes vagy nem vizes közegben levő steril oldatát vagy Szuszpenzióját használjuk. Orális vagy szublingvális alkalmazási módhoz tabletták, kapszulák és folyékony készítmények, mint szirupok, elixírek és egyszerű oldatok használatosak a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal elkészítve. Rektális vagy vaginalis használatra a szakmában szokásos módon szuppozitóriumokat; készítünk. Szövetbeültetés céljára steril tablettákat, vagy szilikongumiból készült kapszulákat, vagy egyéb tárgyakat használunk, melyek a hatóanyagot tartalmazzák, vagy azzal át vannak itatva. A racém PGE2 -t, a racém PGF 2a[ -t, a racém PGF2 /J-t> a racém PGA 2 -t, a racém PGB 2 -t és a megfelelő 5,6-dehidroprosztaglandinokat, valamint az egyéb VIII. —XV. általános képletű vegyületeket az alábbiakban leírt reakciókkal és eljárásokkal állítjuk elő. A racém PGF201 -t, a racém PGF 2l 8-t, az 5,6--dehidro-PGF2ct -t, az 5,6-dehidro-PGF 2/ j-t és az egyéb PGF2 -típusú IX. és XIII. általános képletű vegyületeket a megfelelő VIII. ós XII. általános képletű PGE2-típusú vegyületek karbonilcsoportjának redukciója útján állítjuk elő. így például a racém PGE2 karbonilcsoportjának redukciója a racém PGF2ot és a racém PGF 2/ s elegyét eredményezi. Ezen gyűrűbeli karbonilcsoportok redukcióját az ismert prosztánsav-származékok gyűrűbeli karbonilcsoportjának redukálására szolgáló és szakmai körökben jól ismert módszerekkel valósítjuk meg. Lásd például Bergstrom és társai 5 közleményét: Arkiv Kemi, 19, 563 (1963), Acta Chem. Scand. 16,969 (1962), továbbá B. P. 1,097.533. Bármilyen redukálószert alkalmazhatunk, amelyik nem reagál a szén-szén kettős kötésekkel, vagy az észtercsoportokkal. Előnyös rea-10 gensek az alumínium-(tri-terc.-butoxi)-hidrid és a fém-bórhidridek, különösen a nátrium-, a kálium-és a cinkbórhidrid. A redukciós termék-elegyet (x- és /3-hidroxi-) az egydi a- és /S-izomerekre a szakmában jól ismert és az ismert analóg prosz-15 tánsavszármazék-párok elválasztására szolgáló módszerekkel választjuk szét. Lásd pl. Bergstrom és társai előbb idézett cikkét, Granstrom és társai: J. Biol. Chem. 240, 457 (1965), továbbá Green és társai: J. Lipid. Research, 5, 117 (1964). Különö-20 sen előnyös elválasztási módszerek a megoszlásos kromatográfiás eljárások (mind a normál mind a fordított fázisú), továbbá a preparatív vékonyrétegkromatográfia és az ellenáramú megoszlatásos eljárások. 25 A racém PGA2 -t, 5,6-dehidro-PGA 2 -t és az egyéb X. és XIV. általános képletű PGA2-típusú vegyületeket a megfelelő VIII. és XII. általános képletű PGEg-típusú vegyületek savas dehidratálása útján állítjuk elő. így pl. a racém PGE2 savas dehidra-30 tálasa racém PGA2 -t eredményez. Ezeket a savas dehidratálási reakciókat az ismert prosztaglandin származékok savas dehidratálására szolgáló, szakmai körökben jól ismert módszerekkel valósítjuk meg. Lásd pl. Pike és társai: Proc. 35 Nobel Symposium IL, Stockholm (1966); Interscience Publishers, New York, pp. 162^163 (1967), továbbá B. P. 1,097. 533. Ehhez a savas dehidráláshoz a 2 — 6 szénatomos alkánsavak előnyösek, különösen az ecetsav. 40 A racém PGB2 -t, 5,6-dehidro-PGB 2 -t és a többi XI. és XV. általános képletű vegyületet a megfelelő VIII. és XII. általános képletű PGEa-típusú vegyületek bázisos dehidratálásával, vagy pedig a megfelelő X. és XIV. általános képletű PGA2-tí-45 pusú vegyületeknek valamilyen bázissal való reagáltatásával állítjuk elő. így például mind a racém PGE^nek, mind a racém PGA2 -nek bázissal történő kezelése racém PGB2 -t eredményez. Feltételezhetően a bázis először a PGE2 -nek PGA 2 -vé való 50 dehidratálását eredményezi, és ezután okozza azt, hogy a PGA2 gyűrűben levő kettős kötése új helyzetbe vándorol át. Ezeket a bázisos dehidratálási és kettőskötésvándorlást okozó reakciókat ismert prosztánsav-55 származékok hasonló reakcióira nézve szakmai körökben jól ismert módszerekkel valósítjuk meg. Lásd például Bergstrom és társai: J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963). Minden bázis alkalmazható, melynek vizes oldatában a pH-érték nagyobb mint 60 10. Előnyös bázisok az alkálifém-hidroxidok. Reakcióközegként igen alkalmas víznek és valamilyen vízzel elegyedő alkanolnak az elegye, az utóbbit olyan mennyiségben használjuk, hogy homogén reakció elegyet kapjunk. A PGE2 -típusú 65 vagy PGA2 -típusú vegyületet ilyen reakcióközeg-7
