161414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-F-analógok előállítására
161414 11 12 -CH.5-CH=CH-A-C00Ri gyök és a gyűrűn levő hidroxilgyök oc-konfigurációval kapcsolódik és amelyekben R2 elágazott szénláncú vagy fluorral helyettesített alkügyök, ha A egyenes szénláncú és helyettesítetlen alkiléngyök; továbbá azok, melyekben A elágazott szénláncú vagy fluorral helyettesített gyök, ha R2 pentilgyök; végül azok, melyekben R2 jelentése más, mint pentilgyök, vagyis 1 — 4 szénatomos alkügyök, vagy pedig 6--8 szénatomos alkilgyök. Ezek az előnyös vegyületek kitűnnek kiemelkedő biológiai alkalmazhatóságukkal, specifitásukkal és/vagy hatásuk erősségével. Ma még nem teljesen megértett okoknál fogva amennyiben A és R2 közül legalább az egyik fluorral helyettesített, vagy elágazott szénláncú a VIII. vagy a IX. általános képletben, ez a biológiai alkalmazhatóságot, specifikusságot és/vagy hatáserősséget fokozza. Különösen igaz ez A esetében, ha R2 pentilgyököt képvisel. A VIII. — XV. általános képletű vegyületeken belül bizonyos vegyületek különösen jól használhatók egy vagy több olyan célra, melyeket az előbbiekben a PGE2-vel, PGF^-val, PŰF^-val, PGA 2 vel és PGR^-vel kapcsolatban ismertettünk, minthogy ezek hatásának időtartalma lényegesen hoszszabb, mint az említett általános képlet alá tartozó egyéb vegyületeké - a PGE2 -t, PGF^-t, a PG^-t, a PGA2 -t és a PGB 2 -t is beleértve — továbbá azért, mert ezeket alkalmazhatjuk orálisan, szublingválisan, intra vaginálisan, bukkálisan vagy rektálisan, szemben az ismert prosztaglandinok és a VIII.— XV. általános képlet alá tartozó egyéb vegyületek szokásos intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciós vagy infúziós alkalmazásmódjával, amit az előbbiek során már leírtunk. Ezek a tulajdonságok előnyösek, mivel megkönnyítik az említett vegyületekre nézve egyenletes szint fenntartását a testben kisebb adagokkal vagy kevesebbszeri adagolással, és lehetővé teszik, hogy a beteg a gyógyszert saját magának beadhassa. A VTII—XV. általános képletű vegyületek közül ezen speciális vegyületek közé tartoznak, melyekben A jelentése -(CH2)b-Z-, ahol b = 0, 1, 2 vagy 3 és Z etiléngyök, 1 vagy 2 fluoratommal, metil- vagy etilgyökkel, illetőleg egy 3 —4 szénatomos alkilgyökkel helyettesítve. Ezekhez a speciális vegyületekhez tartoznak még azok, melyekben R2 -(CH 2 )d -X, ahol d = 0, 1, 2, 3 vagy 4 és X izobutil-, terc. -butil-, 3,3-difluor-butil-, 4,4-difluorbutil- vagy 4,4,4-trifluorbutil-gyököt jelent. Ezekhez a speciális vegyületekhez tartoznak még azok is, melyekben A a fentiekben meghatározott — (CH2 )b — Z — és R2 ugyancsak a fentiekben meghatározott — (CH2 )d— X általános képletű. Ezen speciális vegyületek közül is kiemelkedően előnyösek azok, melyekben R3 és R 4 egyformán hidrogénatomot képvisel. A fenti esetben a Z divalens etiléngyök ( — CH2 — — CH2 — ) helyettesítve van valamelyik, vagy mind a két szénatomján, vagyis a- és/vagy /S-helyzetben a karboxil-csoporthoz képest. így például Z lehet -CH2 -CHF-, -CHF-CH 2 -, -CH 2 -CF 2 -, -CF2 -CH 2 -, -CHF-CHF-, -CH 2 -CH(CH3 )-, -CH(CH 3 )-CH 2 -, -CH 2 -C(CH3 ) 2 -, -C(CH3 ) 2 -CH 2 -, -CH(CH 3 )— CH(CH3 )— és hasonló módon etilgyökkel, 1 fluoratommal és 1 metilgyökkel, 1 fluoratommal és 1 etilgyökkel, továbbá 1 metilgyökkel és 1 etilgyökkel helyettesített gyök. Egy további változat 5 értelmében Z lehet még az egyik szénatomján propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek.-butü- vagy terc.-butilgyökkel helyettesített etiléngyök is. Ámbár a közvetlenül előbb leírt speciális vegyületek valamennyien rendelkeznek a hosszantartó 10 hatás, továbbá az orális, szublingvális, intra vaginalis és rektális alkalmazhatóság speciális előnyeivel, létezik a szóban forgó képletek körébe tartozó vegyületeknek egy még ennél is szűkebb csoportja, amely ezekkel a tulajdonságokkal különösen nagy-15 mértékben rendelkezik. Ide tartoznak azok a vegyületek, melyekben A jelentése — CH2 —Z—, — ez megfelel annak, ha a — (CH2 )d —Z— általános képletben b = 1 — különösen abban az esetben, ha Z etiléngyök, 1 fluoratommal vagy metilgyökkel, 20 ugyanazon a szénatomon 2 fluoratommal vagy 2 metilgyökkel, vagy a karboxil-csoporthoz viszonyítva a-szénatomon (szomszédos szénatom) butil-, izobutil-, szék.-butil- vagy terc.-butil-gyökkel helyettesítve; melyekben R2 jelentése 25 —CH2 CH 2 CH 2 C(CIi3)3, —CH 2 CH 2 CH 2 CH(CIi3) 2 , — CH2 CH 2 C-H. 2 C-H 2 CF3, — CH2 CH. 2 CH 2 CH 2 CHF 2 vagy -CH2 CH 2 CH 2 CF 2 CH 3 képletű gyök, végül azok a vegyületek, amelyekben mind A mind R2 ezen korlátozott jelentéssel rendelkezik. 30 A racém PGE3 -t, a racém PGF 2ct -t, a racém PGF2/3 -t, a racém PGA 2 -t, a racém PGB 2 -t, a megfelelő 5,6-dehidro-vegyületeket és a VIII.— XV. általános képlet alá tartozó egyéb vegyületeket — a fentiekben leírt speciális vegyületcsoportokat is 35 beleértve — az előbbiek Során leírt célokra szabad sav formájában, észter formájában vagy farmakológiai szempontból elfogadható só formájában alkalmazzuk. Amennyiben észtert használunk, úgy az az Rx helyettesítő előbbi meghatározásainak 40 megfelelő bármelyik észter lehet. Előnyös azonban, ha az észter valamilyen 1 — 4 szénatomos alkilészter. Ezen alkilészterek közül különösen előnyösek a metilészterek és az etilészterek, minthogy a vegyület így optimálisan abszorbeálódik a testben 45 vagy a. kísérleti állatban. A VIII. —XV. általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható és a fentiekben leírt célokra alkalmas sói: a farmakológiai szempontból elfogadható fém-kationokkal képezett 50 sók, az ammóniumsók, továbbá az amin-kationokkal és a kvaterner ammónium-kationokkal képezett sók. Különösen előnyös fém-kationok az alkálifémekből (például lítium, nátrium és kálium) és az alkáli-55 földfémekből (például magnézium és kalcium) származók, de egyéb fémek, mint például alumínium, cink és vas mint kationok, ugyancsak a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható 60 amin-kationok valamilyen primer, szekunder vagy tercier aminból származók lehetnek. Alkalmas aminők például a metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, dibutilamin, triizopropilamin, N-metilhexilamin, decilamin, dodecilamin, allil-65 amin, krotilamin, ciklopentilamin, diciklohexil-6
