161414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-F-analógok előállítására
161414 9 10 értésére, megelőzésére, továbbá tüneteinek enyhítésére és gyógyítására, amelyek együtt járnak az abnormális lipid-mobilizációval és a magas szabad zsírsav-szinttel. Ilyen betegség például a diabetes mellitus (cukorbaj), az érbetegségek hipertréoidizmus (pajzsmirigytiilteng.es). A PGE2 és a PGB 2 elősegítik és gyorsítják a felhámsejtek szaporodását és a keratinképződést állatoknál (az embert is beleértve), hasznos háziállatoknál, kedvtelésből tartott állatoknál, laboratóriumi kísérleti állatoknál és zoológiai specimenek esetén. A mondott vegyületeket ezért a sérülést szenvedett bőr gyógyulásánek elősegítésére és meggyorsítására használják, ilyen sérülések pl. az égések, sebek, horzsolások és a sebészeti beavatkozások utániak. Ezek a vegyületek továbbá arra is használatosak, hogy előmozdítsák és meggyorsítsák az átültetett saját bőr megtapadását és növekedését, különösen a kicsiny és mólyen ültetett (Davis) darabokét, melyek célja inkább a kifelé történő növekedés révén befedni a bőr nélküli felületet. Az emberi bőrátültetéseknél a lelökődés lassítására is alkalmazást nyernek a szóban forgó vegyületek. Ezekre a célokra a vegyületeket előnyösen topikálisan alkalmazzák azon a helyen, vagy ahhoz közel, ahol a sejtnövekedés és a keratinképződés kívánatos. Az alkalmazás célszerűen aeroszol, folyadék-spray vagy mikronizált por-spray, vagy izotóniás vizes oldat (nedvesen történő sebkötözés esetén), vagy egyéb oldat, krém vagy kenőcs alakjában történik, amelyek a szokásos, gyógyszerészeti szempontból elfogadható hígítószerekkel kombinálva lehetnek. Bizonyos körülmények között, így például jelentős folyadékveszteség esetén (ami kiterjedt égéseknél vagy más okból bekövetkezett bőrveszteségeknól szokott fellépni), a szisztemikus alkalmazási mód is előnyös: például intravénás injekció vagy infúzió önmagában, vagy a szokásos vér-, plazma- vagy vérhelyettesítő folyadék infúzióval kombinálva. További alkalmazási módok még a szubkután vagy az intramuszkuláris (közel a kezelendő helyhez), valamint az orális, szublingvális, bukkális, rektális és vaginalis alkalmazás. A pontos dózis olyan tényezőktől függ, mint pl. az alkalmazás módja, a kezelt egyén kora, súlya és állapota stb. Példának okáért egy 5 — 25 cm2 felületű másod- és/vagy harmadfokú bőr-égés nedves bekötésére helyi alkalmazásban célszerűen olyan izotóniás vizes oldatot használunk, amely 1 — 500 /ig/ml koncentrációban PGB2-t, vagy ezen koncentráció néhányszorosának megfelelő menynyiségben PGE2 -t tartalmaz. Ezeket a prosztaglandinokat különösen topikális használat esetén antibiotikumokkal, pl. gentamicinnel, neomicinnel, polimixin B-vel, bacitracinnal, spectinomicinnel és oxitetraciklinnel: egyéb baktériumellenes szerekkel, pl. mafenide-hidrokloriddal, szulfadiazinnal, furazoliumkloriddal és nitrofurazonnal; továbbá kortikoszteroidokkal, így pl. hidrokortizonnal, prednizolonnal, metilprednizolonnal és fluprednizolonnal kombinálva alkalmazzuk. A kombinációban ezeket abban a szokásos koncentrációban használjuk, amely az egymagában történő használatra is alkalmas. A racém PGE2 , a racém PGF 2 , a racém PGF 2l8 , a racém PGA2 és a racém PGB 2 valamennyien felhasználhatók az optikailag aktív vegyületekkel kapcsolatban fent leírt célókra, azonban ezek a 5 racém vegyületek azt a rendkívüli előnyt nyújtják, hogy korlátlan mennyiségben és jelentősen olcsón előállíthatók. Ezen túlmenően az említett racém vegyületek könnyebben tisztíthatók, minthogy ezeket főleg kémiai reakciókkal állítjuk elő, és nem 10 biológiái anyagokból vagy enzimatikus reakcióelegyekből való extrahálással. A VIII., IX., X. és XI. általános képlet alá tartozó egyéb vegyületek és az acetilén-sorbeli 5,6-debidro-PGE2, 5,6-dehidro-PGF 2a , 5,6-dehidro-15 PGF2/3 , 5,6-dehidro-PGA 2 és 5,6-dehidro-PGB 2 , valamint a XII., XIII., XIV. és XV. általános képlet alá tartozó egyéb vegyületek valamennyien rendelkeznek legalább egyféle fent leírt biológiai hatással, és valamennyien használhatók legalább 20 egyféle fent leírt célra. Az ismert, optikailag aktív prosztaglandinok: a PGE2 , a PGF 2ot , a PGF2/3 , a PGA2 és a PGB 2 , már kis dózisban is többféle biológiai hatást okoznak, így például a PGE2 vazodepresszáns és simaizom-25 ingerlő hatású, ugyanakkor antilipolitikus aktivitása is van. Ezzel éles ellentétben a VIII., IX., X. és XI. általános képletű analóg vegyületek, valamint a XII., XIII., XIV. és XV. általános képletű acetilén-sorbeli vegyületek sokkal specifikusabbak 30 a prosztaglandinszerű biológiai hatások előidézésében. Ezen prosztaglandin-analógok közül mindegyik felhasználható valamelyik ismert, optikailag aktív prosztaglandin helyett, az utóbbiakkal kapcsolatban említett legalább egyféle farmakológiai 35 célra, és meglepő módon és váratlanul a mondott célra sokkal hasznosabbaknak bizonyultak, minthogy eltérő és szűkebb biológiai hatásspektrumuk van, mint az ismert, optikailag aktív prosztaglandinoknak. Ennek következtében a hatásuk sokkal 40 specifikusabb, és kevesebb és kisebb mértékű nem kívánt mellékhatásokat okoznak, mint az ismert prosztaglandinok. Ezen túlmenően az említett nem természetes prosztaglandinok közül néhánynak a fent leírt egy vagy több biológiai reakció előidézé-45 seben lényegesen nagyobb hatása van, mint amely -lyel az emlősszövetekből vagy enzimatikus úton előállított prosztaglandinok rendelkeznek. A biológiai hatás, a specifitás és a hatáserősség optimális kombinációjának elérését tekintve bizo-50 nyos vegyületek a VIII. és IX. általános képleten belül előnyösek. Ahogyan azt már említettük, ezek a képletek a PGE2-típusú vegyületeket és a PGF2a -típusú vegyületek ábrázolják. Visszatérve a VIII. és IX. általános képletre, amennyiben a 55 -CH2 -CH=CH-A-COOR 1 általános képletű lánc a-konfigurációval kapcsolódik és — a IX. általános képlet esetében — ha a gyűrűhöz kapcsolódó hidroxilgyök konfigurációja ugyancsak x, ami sztereokémiái szempontból az ismert, optikailag 60 aktív PGE2 -re és PGF 2c[ -ra tipikus, akkor előnyös ha az R2 terminális alkilgyök nem pentilgyök és ezzel egyidejűleg az A alkiléngyök egyenes láncú és nem helyettesített. Más szavakkal kifejezve: a találmány értelmében előnyösek azok a VIII. és 65 IX. általános képletű vegyületek, melyekben a o
