161414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-F-analógok előállítására
161414 33 34 képletű gyököt tartalmazó endo- és exo-vegyületeket használunk. Termékül így a megfelelő R2— R3 R4 C C OH— OH —biciklo[3.1.0]-hexánokat kapjuk. 9. Készítmény. l-Tetrahidropiraniloxi-4-bróm-bután (a XXIII. általános képletben A = trimetiléngyök). 150 ml 4-bróm-butanol és 300 ml dihidropirán elegyóhez 0 C°-on keverés közben hozzáadunk 75 csepp tömény (48%-os) hidrogénbromidot. Ezt az elegyet keverjük és 15 óra alatt lassan 25 C°-ra hagyjuk felmelegedni. Csökkentett nyomáson történő bepárlással maradékot kapunk, melyet két egyenlő részre osztunk. Mindegyik részt 1,5 kg szüikagélen kromatografáljuk, éspedig mindegyik oszlopot 7,5 liter 5% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel majd 4 liter 7,5% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel eluáljuk és 500 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az oszlopokról származó 5.-11. frakciót bepároljuk és így összesen 240 g l-tetrahidropiraniloxi-4-bróm-butánt kapunk. 10. Készítmény. 7-Tetrahidropiranüoxihept-2-in-l-ol (a XXII. általános képletben A = trimetilén gyök). 1 liter cseppfolyós ammóniában oldott 300 mg vas(III)nitráthoz keverés közben kis részletekben 7,7 g litium fémet adagolunk. Ezután az elegyet visszafolyatás közben addig keverjük, amíg annak kék színe halványszürkére változik. Az oldathoz ezután keverés közben lassan hozzáadunk 28 g propargilalkoholt 250 ml dietiléterben oldva. Kétórai keverés és visszafolyatás után lassan 118 g l-tetrahidropiranüoxi-4-bróm-butánt adunk hozzá 250 ml dietiléterben oldva, keverés közben. Négyórai visszafolyatás közben történő keverés után 300 ml vizet és ezt követően 300 ml dietelétert adunk hozzá. Az elegyet mintegy 15 órán át keverjük, és hagyjuk, hogy az ammónia ezen idő alatt elpárologjon. A dietiléteres fázist elválasztjuk, vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így maradékot kapunk, melyet 4 kg szüikagélen kromatográfiaiunk, az eluálást 8 liter 20% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, 6 liter 40% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, 6 liter 60% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, 6 liter 80% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel és 9 liter etilacetáttal végezzük és 1,5 literes frakciókat gyűjtünk. A 9. —12. frakciókat egyesítve és bepárolva 56 g 7-tetrahidropiraniloxihept-2-in-l-olt kapunk. 11. Készítmény. l-Bróm-7-tetrahidropiraniloxihept-2-in (a XX. általános képletben A = trimetiléngyök, Hal = brómatom). 52,5 g 7-tetrahidropiraniloxi-hept-in-l-ol 400 ml piridinnel készült oldatához — 20 Cc -on keverés közben lassan hozzáadunk 20,3 ml metánszulfonilkloridot. Az elegyet 1 órán át keverjük —20 C°-on, majd keverés közben 1727 ml 3 n sósav és 2540 ml jeges víz keverékébe öntjük. Ezt az elegyet diétiléterrel extraháljuk. A kivonatot hideg 1 n sósavval, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepá-5 roljuk. A maradékot 500 ml vízmentes acetonban oldjuk. Az acetonos oldathoz 26 g litiumbromidot adunk és az elegyet 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd 15 órán át 25 C° hőmérsékleten tartjuk. Az acetont csökkentett nyo-10 máson elpárologtatjuk és a maradékot dietiléterrel extraháljuk. A dietiléteres kivonatot vízzel, majd három ízben telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 3,5 kg szüikagélen kromatografáljuk, eluálásra 24 15 liter 10% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-t használunk és 1,5 literes frakciókat gyűjtünk. Az 5. —10. frakciót egyesítjük és bepároljuk. így 25 g l-bróm-7-tetrahidropiraniloxi-hept-2-int kapunk. A 9., 10. és 11. Készítmény szerinti eljárást 20 követjük, de a 9. Készítmény szerinti eljárásban a 4-bróm-butanol helyett a Br— (CH2 )d — Z— CH2 OH általános képletű omega-brómalkoholokat — ahol b = 0, 1, 2 vagy 3 és Z = 1 vagy 2 fluoratommal, metil- vagy etilgyökkel, illetve egy 25 3—4 szénatomos alkilgyökkel helyettesített etiléngyök — használunk. így all. Készítmény termékének megfelelő olyan vegyületeket kapunk, ahol a trimetilén-gyök helyett — (CH2)d —Z— általános képletű gyök áll. 30 Ugyancsak a 9., 10. és 11. Készítmény szerinti eljárást követjük, de a 9. Készítmény szerinti 4-bróm-butanol helyett a XXIV. általános képletű („C" reakcióábra) omega-brómalkoholokat, vagyis a Br—A—CH2OH általános képletnek megfelelő 35 vegyületeket használjuk — ahol A jelentése az előbbiekben megadott. így a 11. Készítmény termékének megfelelő olyan vegyületeket kapunk, melyekben a trimetillén-gyök helyén —A —gyök áll. 40 1. példa Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-biciklo[3.1.0]-hexán-3-on-acetonid (a XVIII. általános képletben 45 R2 = pentilgyök, R 3 és R 4 hidrogénatom, R 12 és R13 = metügyök és a hullámos vonal (~) endokonfigurációt jelent). A 8. Készítmény szerinti termék (8,41 g) és 700 mg káliumhidrogénszulfát 140 ml acetonnal készí-50 tett oldatát 25 C°-on 64 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 710 mg nátriumkarbonátmonohidrátot, majd az elegyet 10 percig keverjük. Az acetont csökentett nyomáson elpárologtatjuk és vizet adunk a reakcióelegyhez. A vizes oldatot 55 ismételten diklórmetánnal extraháljuk, a kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 9,3 g olajat kapunk, melyet 400 g szüikagélen kromatografálunk. Az eluálást 2 liter 10% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, 60 majd 4 liter 15% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel végezzük. A 15% etilacetátot tartalmazó eluátumot bepárolva 7,4 g endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-biciklo [3.1.0] hexan-3-on - acetonidot kapunk; infravörös abszorpció 3000, 1745, 1370 és 65 1045 cm_1 -nél; NMR-csúcsok 4,2-3,8 (multi-17
