161404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6alfa, 11béta-difluor-9 alfa-klór-pregnadién-származékok előállítására

161404 8 * képpen megadtunk; az említett savak ugyanis olyan helyettesítőket nem tartalmaznak, amelyek a fluor- és klóratomnak a zl9(11)

-kettőskötésfe történő ráépítésénél támadásnak vannak kitéve. Azoknál a kiinduló anyagoknál, amelyekben R4 és Rp gyökök acil-csoportokat képviselnek, a találmány szerinti eljárás végrehajtása során előnyösen olyan szteroidokat alkalmazunk, amelyekben az R4

és R5 gyökök rövidszénláncú alifás karbonsavak gyökei. R4

és R5 savgyökökként előnyösen acetügyökök alkalmasak. A fluor és klóratomnak a (II) általános képletű kiinduló szteroidok Zl9(11)-kettőskötésére való egyidejű ráépítése önmagában ismert módszerek szerint történik. így például fluormonokloridot építhetünk rá a kettőskötésre. Egy előnyös módszer az említett atomok bevitelére az, ha egyidejűleg fluorhidrogént és N-klóracilamidokat vagy N-klóracüimideket reagáltatunk a kiinduló vegyületekkel. N-klóracilamidokként és N-klóracilimidekként alkalmasak például az N-klóracetamid vagy az N-klqrszukcinimid. A reakciót olyan oldószerekben végezzük, amelyek a reakcióban résztvevő anyagokkal szemben közömbösek. Oldószerekként például halogénezett szénhidrogének, így metilénklorid vagy kloroform vagy éterek, mint tetrahidrofurán vagy dietiléter alkalmazhatók. Zavarmentes reakciómenet elérésére előnyösen protonmentes dipoláros oldószereket használunk. Példaképpen a dimetilformamidot, N-metilacetamidot vagy az N-metilpirrolidont említjük. A fluor- és klóratom egyidejű ráépítése a kettőskötésre előnyösen — 40 C° és +20 C° között történik. Az acil-csoportok elszappanosítása a 16aés/vagy 21-helyzetben ismert módszerek szerint megy végbe. Példaképpen említjük meg a bázisos katalizátorok, mint alkálihidroxid vagy alkálialkoholát, segítségével történő elszappanosítási. Szabad 16a,17a-dihidroxi-csoportoknak alkanonokkal vagy eikloalkanonokkal való ketálozása ugyancsak önmagában ismert módszerek szerint történik, amelyek során a 16a,17a-diolt savas katalizátorok jelenlétében valamely karbonilvegyülettel kondenzáljuk. A 16a, 17a-dióinak a találmány szerint alkalmazandó karbonilvegyülettel történő kondenzálásánál ez a vegyület általában mind kondenzálószerként, mind oldószerként szolgál, nincs azonban kizárva az a lehetőség sem, hogy a reakciót valamely kiegészítő közömbös oldó- vagy hígítószer, illetve oldásközvetítő, mint például dioxán, tetrahidrofurán, di-izopropíléter vagy 1,2-dimetoxietán jelenlétében vitelezzük kj. A találmány szerint alkalmazható karbonilvegyületekként különösen a következők jönnek számításba: aceton, m etiletilketon, metilbutilketon, etil-butil-keton, dietilketon, ciklopentanon vagy ciklohexanon és hasonló vegyületek. A kondenzálásnál szükséges katalizátorok erős savak, különösen Lewis-savak. Példaképpen a tömény klórhidragénsavat, kénsavat, p-toluolszulfonsayat, perklórsavat, bórtrifluoridéterátot és hasonló vegyületeket nevezünk meg. Általában e katalitikusan ható savak néhány cseppje elegendő ahhoz, hogy a reakció a kívánt módon végrehajtható legyen. A Isqndenzálás maga azután általában nagyon enyhe reakciókörülmények között játszódik le. 5 Rendszerint szobahőmérséklet vagy kissé megnpyelt hőmérséklet és körülbelül 1 — 8 órás reakcióidő elegendő a reakció végbemeneteléhez. A 21-OH-csoport kívánt esetben történő ezt követő észterezése ismert észterezési módszerek 10 szerint megy végbe. Példaképpen a sayklóridokkal vagy savanhidridekkel bázisos katalizátorok, mint piridin, vizes káliumhidrogénkarbonátoldat és hasonló bázisok jelenlétében való észterezést említjük. 15 A találmánys zerinti eljárás útján előállított (I) általános képletű oa^l/i-difluor-Qa-klor-pregnadienszármazékok nagyon erős helyi gyulladásgátló hatással rendelkeznek és ezenkívül megvan az a kedvező tulajdonságuk, hogy csak nagyon csekély 20 szisztemikus mellékhatást tanúsítanak. Ezért a találmány szerinti vegyületek allergiás betegségek és a bőr gyulladásos betegségei, mint ekcéma, kontaktdermititisz, pruritus ani stb., kezelésére alkalmasak. A vegyületek szuszpenziók, porok, 25 kenőcsök vagy krémek alakjában használhatók fel. A következő példák a találmány szerinti eljárás szemléltetésére szolgálnak. 1. példa 30 4,5 ml vízmentes fluorhidrogénből és 1,5 ml N,N-dimetil-formamidból álló elegyhez egymásután hozzáadunk 1,5 g 6a-fluor-21-acetoxi-16a, 17a-izopropilidéndioxi-l,4, 9(ll)-pregnatrién-3,20-35 -diont és 3,0 g N-klórszukcinimidet. A reakcióelegyet 16 óra hosszat +3 C°-on tartjuk és ezt követően 80 ml egyenlő részben vízből, jégből és 25 százalékos ammóniumhidroxid-oldatból álló elegybe öntjük. A kivált terméket leszívatjuk, vízzel. 40 mossuk és utána metilénkloridban felvesszük. Az j oldatot nátriumszulfit-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot aceton-hexáneleggyel (0—20% aceton) kromatografáljük. Ily 45 módon 0,76 g 6a,llj3-difluor-9a-klór-21-acetoxi- 16a, 17a-izoprolidéndioxi -1,4 - pregnadién - 3,20-diont kapunk. UV: £236 = 16 200(metanol).IR: 3-CO 1610, 1630, 1670; 20-CO 1730; 21-OCOGH3 1228,. 1760/cm 50 (KBr). 2. példa a) Az 1. példában leírt körülmények között 5,0 g 55 6a-fluor-16a,21-diacetoxi-17a-hidroxi-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont reagáltatunk. A reakció eredményeképpen 3,2 g 6a,ll/?-difluor-9a-klór-16a,21-diacetoxi-17a-hidroxi-l,4-pregnadión-3,20-diont különítünk el. 30 UV: £23? = 15 600 (metanol). b) 3,0 g öajlß-difluor-ga-klor-löa^l-diacetoxi-17a-hidroxi-l,4-pregnadién-3,20-diont feloldunk 15 ml metilénkloridban és az oldathoz 45 ml 0,2 n metanolos KOH-oldatot adunk. A reakció-35 elegyet 30 perc múlva metilénkloriddal hígítjuk és 2