161382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4- (3-helyettesített amino-2- hidroxipropoxi)-indolszármazékok előállítására
161382 pott Mannich-bázisok katalitikus hidrogénezésével előállított VIII általános képletű 4-hidroxi-3-metil-2-i ndolkarbonsavésztert — ebben a képletben R2 metücsoportot jelent — alkalikus körülmények között benzilkloriddal átalakítjuk a Xllb általános képletű vegyületté — ebben a képletben R-, a fenti jelentésű —. Az olyan VIII általános képletű vegyületek előállítását, amelyek képletében R2 metilcsoportot jelent, már leírtuk. A 4-hidroxiindol-2-karbonsavésztereket, vagyis az olyan VIII általános képletű vegyületeket, ame- lg lyek képletében R2 hidrogénatom, a megfelelő Xlla általános képletű 44>enziloxiindol-2-karbonsavészterek hidrogenolitikus debenzilezésével állíthatjuk elő. 20 Azok a kiindulási vegyületek, amelyeknek előállítását nem írtuk le, részben ismertek, vagy ismert módon, illetve az itt leírtakkal analóg módon vagy ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatók. A 4- 25 -benziloxiindol-vegyületek előállításával a Helvetica Chimiea Acta foglalkozik [38, 1452 (1955) és 42, 2091 (1959)]. Ezekben a közleményekben le van írva a 4-benziloxiindol-2-karbonsav, valamint a 4-benziloxiindol- 30 -2-karbonsavdimetüaímid előállítása és a benzilcsoport katalitikus eltávolítása. Az I általános képletű vegyületeket és sóikat az irodalomban eddig nem írták le. A farmakológiai vizsgálatokban sokoldalú és 35 erősen kiemelkedő hatást mutattak, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Az új anyagok a spontán verő izolált tengerimalac pitvaron gátolják a pozitív- 40 inotróp adrenalin hatást, és ez az antagonista hatás 0,001—20 mg/liter fürdőkoncentrációnál lép fel. Narkotizált kísérleti állatokon (macska, kutya) erősen gátolják az izoproterenoltól [l-(3,4~dihidroxifenil)-2-izo- ^ propilaminoetanol] függő tachikardiát és vérnyomáscsökkenést. A vegyületeik ezenkívül blokkolják, az adrenergikus /?-receptorokat. Antiarritmiás hatásuk alapján alkalmasak szívritmus zavarok kezelésére is. Emel- g0 lett az új vegyületeknél, különösen a 4-(3--terc.-butüamino-2-hidroxipropoxi)-N'-metil-2-indolkarbohidrazidnál, nagyon nagy eltérés mutatkozik a /^-receptorok kielégítő antagonista blokkolásának eléréséhez szűk- 55 séges adagok és a vegyületek mellékhatásait előidéző adagok között. Az alkalmazott adagok természetesen a használt anyagtól, az ellenőrzéstől és a kezelt állapottól függnek. Kísérleti állatoknál általában kielégítő ered- go menyeket érünk el 0,001—0,6 mg/kg testsúly adagokkal, ezt az adagot szükség szerint 2—3 részletben vagy retard formában adhatjuk. Nagyobb emlősállatoknál a napi adag 2—400 mg. A perorálisan beadható 65 részadagok 0,6—200 mg új vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyagok vagy higítóanyagok mellett, A benzolgyűrűn a 3-helyzetben bázisosan szubsztituált 2-hidroxipropoxi-oldalláncot hordó indolvegyületek ismeretesek a 154041 lajstromszámú malgyar szabadalmi leírásból. Ezek a vegyületek blokkolják az adrenerg idegrendszer /3-receptorait, és alkalmasak különösen kosz orúér^megbeteged esek kezelésére. A találmány szerint előállítható új indolszármazékok a 2-b.elyzetben egy adott esetben szubsztituált karboxamid-, illetve karbohidrazid-csoporttal vannak szubsztituálva. Ezek a vegyületek szintén, hatásosan blokkolják a ^-receptorokat, azonkívül kitűnnek különösen széles terápiai hatásukkal. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, és nem korrigáltak. 1. példa 2-Dimetiíkarbamoil-4-(2-hidroxi-3--izopropil-aminopropoxi)-indol 2,04 g 2-dimetilkarbamoil-4-hidroxi-ihdol és 0,4 g nátriumhidroxid 150 ml metanollal készült oldatához 4,8 g l-(N-benz;ilizopropilamino)-3-klór-2-propanolt adunk, és 20 óra hosszat forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, éteriben feloldjuk, és vízzel extraháljuk. Végül az éteres oldatot kezdődő kristályosodásig bepároljuk. A kristály olvadáspontja 160— 162°. A kapott 2-dimetilam.inokarbamoil-4-(2--hidroxi-3-benzilizopropilaminopropoxi)-Í!ndolból 1 g-ot feloldunk 50 ml metanolban, és 0,5 g palládiumkatalizátor (5% palládium alumíniumoxidon) hozzáadása után hidrogénnel rázzuk a hidrogénfelvétel befej eztéig. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a címben megnevezett vegyületet etilacetátrból kristályosítjuk. Olvadáspontja 156—158°. A kiindulási anyagként használt 1-(N~benzilizopropilamino)-3-iklór-2-propanolt például a következő .módon állítjuk elő: 18,4 g epiklórhidrin és 29,8 g N-benzilizopropilamin keverékét 100 ml benzolban 24 óra hosszat visszafolyatással forraljuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. l-(N-benzüizopropilamino)-3-klór-2-propanolt kapunk. Forráspontja 110—115°/0,2 torr nyomáson. 3
