161343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-diataciklo-4-imino-1,4-dihidropiridin-származékok előállítására

161343 17 18 \ 10 15 -dimetil-2-klórpirimidinből ill. 4-metil-6-fenil-2--klórpirimidinből indulunk ki, a 2. (60%), 3. (49%) ill. 6. (71%) példa szerint előállított végtermékekhez jutunk. Ha a 15. példában kiindulási anyagként 4-(metilamino)-piridint, ill. 3--metil-4-aminopiridint alkalmazunk, a 4. (60%) ill. 7. (51%) példa szerint kapott végtermékeket állíthatjuk elő. 16. példa l-(2-pirimidinil)-4-imino-l,4-dihidropiridin-hidroklorid 19,74 g (0,15 mól) 2-aminopirimidin-hidroklorid és 90 ml 40%-os fluorbórsav elegyéhez keverés közben, lassan 10,4 g (0,15 mól) nátriumnitrit 26 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet keverés közben 31,21 g rézpor 156 g nátriumnitritet tartalmazó 312 ml vízzel készített szuszpenziójához adjuk, majd a kapott elegyet további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegy pH-ját tömény sósavoldattal 2-re ** állítjuk, majd a szuszpenziót etilacetáttal extraháljuk. A 2-nitropirimidint tartalmazó szerves oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket absz. etanolból átkristályosítjuk. 2-Nitropirimidint kapunk 25 (93%). Ha az 1. példában leírt eljárásban 2-klórpirimidin helyett ekvivalens mennyiségű 2-nitropirimidinbŐl indulunk ki, l-(2-pirimidinil)-4-imino-l,4-dihidropiridin-hidrokloridot kapunk, 30 (80%). Ha a fenti példa szerinti eljárásban 2-aminopirimidin helyett ekvivalens mennyiségű 4-metil-2-aminopirimidinből, 4,6-dimetil-2-aminopirimidinből ill. 4-metil-6-fenil-2-aminopirimidinből 35 indulunk ki, a 2. (80%), 3. (82%) ill. 6. (90%) példák szerint előállított végtermékekhez jutunk. 17. példa l-(2-pirimidinü)-4-imino-l,4-dihidropiridin- 40 -hidrobromid 31,29 g (0,15 mól) l-(2-pirimidinil)-4-imino-1,4-dihidropiridin-hidroklorid csekély mennyiségű metanollal készített, 50 C°-os oldatához 150 ml 1 n metanolos nátriummetilát oldatot adunk. 45 Az elegyet szűrjük, és a szűrlethez 150 mil n metanolos hidrogénbromid oldatot adunk. Az elegyet a visszafolyatás hőmérsékletén a kristályosodás, megindulásáig betöményítjük, majd a tömény oldatot 0 C°-ra hűtjük és szűrjük. A 50 szilárd l-(2-pirimidinil)-4-imino-l ,4-dihidropiridin-hidrobromidot szűréssel összegyűjtjük, és metanolos átkristályosítással tisztítjuk (62%). Ha a fenti eljárásban hidrogénbromid helyett egyéb savakból indulunk ki, a megfelelő sókat 55 állíthatjuk elő. 2. eljárásmód A 4-imino-csoport kialakítása 2-a: A 4-imino-csoport kialakítása hidrolízissel 60 18. példa l-(2-pirimidinü)-4-imino-l,4-dihidropiridinhidroklorid 20,42 g (0,15 mól) 4-acetilaminopiridin, 17,18 g (0,15 mól) 2-klórpirimidin és 80 ml absz. eta- 65 nol elegyét 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A nyers terméket absz. etanolból átkristályosítjuk. A kapott tiszta l-(2-pirimidinil)-4-acetilimino-l,4-dihidropiridin-hidroklorid 280 C°-on barnul, 293 C°-on bomlás közben olvad (92%). A termékhez 10 ml/g mennyiségű 5%-os sósavoldatot adunk, és az elegyet 15 percig 100 C°on tartjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a terméket metanolból átkristályosítjuk. l-(2-pirimidinil)-4-iminp-l,4-dihidropiridin-hidrokloridot kapunk. Ha a fenti eljárásban 4-acetilaminopiridin helyett ekvivalens mennyiségű 4-(R9

—C/0/-amino)-piridinből vagy 4-(R9

—C/S/-amino)-piridinből indulunk ki, ugyancsak l-(2-pirimidinil)-4--imino-1,4-dihidropiridin-hidrokloridot kapunk. Ha a fenti eljárás szerint valamely 4-acetilaminopiridin vagy 4-tioacilaminopiridin-származékot 2-X-4-metilpirimidin-, 2-X-4,6-dimetilpirimidin- ül. 2-X-4-metil-6-fenil-pirimidin-vegyülettel reagáltatunk, a 2., (90%), 3. (92%) ill. 6. (96%) példák szerint előállított végtermékeket kapjuk. 19. példa l-(2-pirimidinil)-4-metilimino-l,4-dihidropiridin-hidroklorid 4-metilaminopiridin és ecetsavhidrid elegyét kb. 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a kapott 4-(N-acetil-N-metilamino)-piridint a 18. példában leírt eljárás szerint 2-klórpirimidinnel reagáltatjuk. A kapott l-(2-pirimidinil)-4-(N-acetil-N-metilamino)-piridinium-kloridot kb. 100 C°-on sósav jelenlétében hidrolizáljuk. A reakció ideje kb. 4 óra. Az eljárás során l-(2-pirimidinil)-4-metilimino-l,4-dihidropiridin-hidrokloridot kapunk (68%). Ha a fenti eljárásban 4-metilaminopiridin helyett 3-metil-4-aminopiridinből indulunk ki, a 7. példa szerint előállított végtermékhez jutunk. (58%). 20. példa l-(2-pirimidinil)-4-imino-l,4-dihidropiridin--hidroklorid és egyéb, hasonló szerkezetű termékek 14,12 g (0,15 mól) 4-aminopiridin és 15,89 g (0,15 mól) ciánbromid 100 ml absz. etanollal készített elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a csapadékot kiszűrjük, mossuk, szárítjuk, majd 80 ml absz. etanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót lehűtjük, 5,0 g metilaminnal elegyítjük, majd az elegyet autoklávban 1 órán át 130 C°-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, az alkoholt vákuumban lepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, az elegyet 1 n nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot bepároljuk, és a kapott N-metil-N'-(4-piridil)-guanidint metanolos átkristályosítással tisztítjuk (65%). Ha a fenti eljárásban metilamin helyett ammóniából, vagy egyéb mono- ill. di-rövidszénláncú alkilaminokból indulunk ki, 4-piridilguanidint, ill. a megfelelő N-(mono- vagy di-rövid-