161343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-diataciklo-4-imino-1,4-dihidropiridin-származékok előállítására
11 szénláncú alkil-perészter-származékot kb. ,180— 200 C° közötti hőmérsékleten pirolizáljuk. A reakció során izobutén, széndioxid, és l-(2-pirimidinil)-4-imino-l ,4-dihidropiridin-hidrogénhalogenid képződik. 5-b: A csoportok lehasítása redukcióval A pirimidinil- és/vagy piridin-gyűrűkhöz kapcsolódó halogén-, tio és/vagy alkiltio-szubsztituenseket redukciós úton hasíthatjuk le. A halogénatomok eltávolítása esetében a kiindulási anyagokat előnyösen nemesfém katalizátorok, pl. palládium jelenlétében hidrogénezzük, míg a tio- és/vagy rövidszénláncú alkiltio-szubsztituensek eltávolítása esetén a hidrogénezést célszerűen Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót előnyösen rövidszénlancú alkanolok jelenlétében végezzük, és a halogén-szubsztituensek eltávolítása esetén a reakcióelegy pH-ját savmegkötőszerek, pl. magnéziumoxid, kalciumoxid, kalciumkarbonát vagy *" hasonló anyagok adagolásával semleges, vagy enyhén lúgos értéken tartjuk. 6. eljárásmód Az 1,4-dihidropiridin-gyűrű kialakítása gyűrűtágítással ** Az (I) általános képletű vegyületek 1,4-dihidropiridin-gyűrűjét úgy alakíthatjuk ki, hogy valamely szabad l-(4-R1-5-R 2 -6-R 3 -2-pirimidinil)-pirrol bázist kloroformban 500—600 C°-ra hevített forró csövön vezetünk keresztül. A reak- 30 ció körülményei között diklórkarbén képződik, amely a pirrol-gyűrű kettős kötésére addicionálódik, majd a képződött biciklo-vegyület a megfelelő l-(2-pirimidinil)-3-klórpiridiniumkloriddá izomerizálódik. A kapott terméket folyékony 35 ammóniában felvesszük, és hűtés közben 1,1 mólekvivalens alkálifémamid, előnyösen káliumamid folyékony ammóniával készített elegyét adjuk hozzá. Az elegyet autoklávban 1 órán át 80 C°-on tartjuk. A reakció során piri- 40 din közbenső termék képződik, amely ammóniával a kívánt termékké, és l-(2-pirimidinil)-3--aminopiridinium-klorid melléktermékké alakul. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert eltávolítjuk, a termékeket forró metanolos ex- 45 trakcióval elkülönítjük a káliumkloridtól, majd a két terméket rövidszénláncú alkanolból, vagy egyéb megfelelő oldószerből frakcionáltan kristályosítjuk. 7. eljárásmód 50 Kvaterner csoportok cseréje Az (I) általános képletű vegyületeket úgy i? előállíthatjuk, hogy valamely l-(nitro-szubsztituált f enil)-4-imino-l ,4-dihidropiridin-hidrogénhalogenid és a megfelelő 2-amino-4-R1-5-R 2 -6- 55 -R3 -pirimídin elegyét kb. 60—160 C°-on hevítjük. A reakciót előnyösen poláros szerves oldószerek jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióelegy feldolgozása során az oldószer egy részét eltávolítjuk, a maradékból a nitroanilint vízzel 60 kicsapjuk, az elegyet szűrjük, majd a szűrletet vákuumban betöményítjük. A kiindulási anyagot nitro-szubsztituált klórvagy fluorbenzol és 3-R5 -4-R 6 NH-piridin kondenzációjával állíthatjuk elő. A reakció körül- 65 12 menyei az 1. példában leírtakkal lényegében azonosak. A találmány szerint előállítható vegyületek' vércukorszint-csökkentő hatással rendelkeznek, ennek megfelelően melegvérűek abnormálisan magas vércukorszintjének csökkentésére használhatók fel. Ha a vegyületeket orálisan egészséges patkányoknak vagy tengerimalacoknak, vagy streptozotocinnal kiváltott diabetes-ben szenvedő patkányoknak adjuk be, azt tapasztaljuk, hogy az állatok vércukorszintje jelentősen csökken. A vegyületek szubkután vagy orális adagolásával jelentős vércukorszint-csökkenést válthatunk ki olyan állatokon is, amelyek mellékveséjét előzetesen eltávolítottuk. A vegyületek a vércukorszint-csökkenést kiváltó dózisban nem mutatnak toxikus mellékhatásokat. Az akut toxicitás vizsgálata során bebizonyosodott, hogy a vegyületek terápiás indexe kedvező. így az 1. példa szerinti eljárással előállított l-(2-pirimidil)-4-imino-l,4,-dihidropiridin ED50 értéke egéren, orális, ill. szubkután adagolás esetén kb. 25 mg/kg, míg a vegyület egéren meghatározott akut LD50 p. o. értéke 107 mg/kg, és akut LD 50 i. v. értéke 68 mg/kg. A találmány szerint előállított vegyületek farmakológiai vizsgálata során bebizonyosodott, hogy a vegyületek orális úton beadva kitűnően abszorbeálódnak, és jó eredménnyel alkalmazhatók melegvérűek ma- i gas vércukorszintjének kezelésében. : A találmány szerint előállított vegyületeket dózisegységenként 5— kb. 5— kb. 25 mg hatóanyagot tartalmazó, orális vagy parenterális dózisegységek formájában adhatjuk be. A vegyületeket előnyösen orális dózisegységek, pl. tabletták, kapszulák, pilulák, porkészítmények, granulák, ostyák stb. alakjában alkalmazzuk. Az orális készítményeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. eljárásmód 2-X-pirimidin- vagy 2-X-pirazin-származékok és 4-aminopiridin kondenzációja 1. példa l-(2-pirimidinü)-4-imino-l,4-dihidropiridin-hidroklorid 14,12 g (0,15 mól) 4-aminopiridin, 17,18 g (0,15 mól) 2-klórpirimidin és 80 ml absz. etanol elegyét 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált fehér, szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. 26,59 g (86%) l-(2-pirimidinil)-4--imino-1,4-dihidropiridin-hidrokloridot kapunk, o. p.: 308—309 C° (bomlás). Metanolos átkristályosítás után 310—312 C°-on bomlás közben olvadó, fehér prizmás terméket kapunk. Elemzés Cg H 9 ClN 4 képletre: Számított %: C = 51,81 H = 4,35 N = 26,85 Talált %: 51,70 4,25 26,97 Ha az 1. példában ismertetett eljárásban 2--klórpirimidin helyett ekvimoláris mennyiségű 2-klór-5-metil-pirimidinből vagy 2-klór-4-etil-6
