161343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-diataciklo-4-imino-1,4-dihidropiridin-származékok előállítására
9 i cú alkil-bisz-acetállal, vagy 3,3'-azino-bisz-(glu- ^ táraldehid-tetra-rövidszénláncú alkil-bisz-ace- • itáliai) reagáltatunk. Ha reakciópartnerként az utóbbi vegyületet alkalmazzuk, bisz-[l-(2pirimidinil)-4-imino-l,4-dihidropiridin] képződik, 5 amely hidrogenolízissel a megfelelő l-(2-pirimidinil)-4-imino-l,4-dihidropiridin sójává alakítható. A bisz-származék redukcióját kémiai, katalitikus, vagy elektrolitikus úton hajthatjuk végre. A kémiai redukció során redukálószer- *" ként előnyösen ón-sósav, vagy sztannokloridsósav rendszert alkalmazunk, míg a katalitikus redukciót célszerűen Raney-nikkel hordozóra felvitt palládium-katalizátor, vagy platinaoxid jelenlétében hajtjuk végre. A bisz-származéko- *" kat önmagában ismert módon végrehajtott elektrolízissel is könnyen a kívánt l-(4-R1 -5-R 2 -6-sR3-2-pirimidinil)-4-imino-l,4-dihidropiridinekké alakíthatjuk. A kiindulási anyagot a következőképpen ál- 2 & líthatjuk elő: Ketoglutáraldehid és alkanolos só sav elegyét rövid ideig visszafolyatás közbei: forraljuk, majd a reakcióelegyet sötét helyen szobahőmérsékleten 2—4 napig állni hagyjuk A reakcióelegyet semlegesítésig ezüstoxiddal 25 összerázzuk, majd szárítjuk, és vákuumban desztilláljuk. A kapott ketoglutáraldehid-tetrarövidszénláncú alkil-bisz-acetált zárt edényben, , előnyösen autoklávban folyékony ammóniával '. reagáltatjuk. A reakció során 3-iminoglutáralde- 30 . hid-tetra-rövidszénláncú alkil-bisz-acetált ka-1 punk. Egy másik eljárásmód szerint a ketoglutáraldehid-tetra-rövidszénláncú alkil-bisz-acetált 0,5 mólekvivalens hidrazin jelenlétében, abszolút etanolban 30—60 percig visszafolyatás 33 közben forraljuk. A képződött 3,3'-azino-bisz-(glutáraldehid-tetra-rövidszénláncú alkil-bisz-acetált) az oldószer eltávolításával különíthetjük el, előnyösen úgy, hogy a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. 40 3-c: A pirimidinü- és dihidropiridin-gyűrűk egyidejű kialakítása Az eljárás során /J-klórpropioniklorid, guanidinacetát, gamma-piron és ammónia elegyét zárt edényben, pl. autoklávban kb. 120—200 C°- 45 on hevítjük. A reakciót oldószer távollétében is végrehajthatjuk, kívánt esetben azonban nemvizes, poláros szerves oldószerek, pl. metanol, ecetsav, dimetilszulfoxid, vagy hasonló anyagok jelenlétében végezhetjük a reakciót. Egy másik 59 eljárásváltozat szerint /?-klórpropionamid és quanidin helyett /?-klórproprionamidból és karbamidból is kiindulhatunk, ekkor azonban a reakciót a megadott hőmérséklettartomány felső határán, azaz kb. 200 C°-on hajtjuk végre. 55 4. eljárásmód Aromatizálás oxidáció vagy diszproporcionálódás útján 4-a: Aromatizálás oxidáció útján Az l-(2-pirimidinil)-4-imino-l,4-dihidropiri- 60 din-sókat úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, részben vagy teljesen hidrogénezett vegyületeket — azaz a gyűrűben 2—12 további hidrogénatomot tartalmazó származékokat — oxidáljuk vagy aromatizáljuk. Oxidálószerként ként, gg 10 krómtrioxidot, jódot, lúgos vagy savas permanganátot, peroxidokat, oxigént, palládiumot, vagy hasonló anyagokat alkalmazunk. Az oxidációt előnyösen kb. 60—200 C°-on hajtjuk végre, és a reakciót addig folytatjuk, amíg a kiindulási anyagtól függően egy vagy két gyűrű teljes aromatizálásához szükséges mennyiségű hidrogén nem szabadul fel. A hidrogénezett pirimidinil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy 2-hidroxi-l,4,5,6-tetrahidro-pirimidint foszforoxiklorid jelenlétében visszafolyatás közben forralunk, és a kapott 2-klór-vegyületet az 1. eljárásmódban ismertetett körülmények között 4--aminopiridinnel reagáltatjuk. A reakció során l-[2-(l,4,5,6-tetrahidro)-pirimidinil]-4-imino-1,4-dihidropiridin-hidrokloridot kapunk. Hasonló módon állíthatjuk elő az egyéb, részben vagy teljesen hidrogénezett származékokat a megfelelő, részben vagy teljesen hidrogénezett pirimidin-vegyületek és 4-amino-piridin reakciója útján. 4-b: Aromatizálás diszproporcionálódás útján A diszproporcionálódás útján végbemenő aromatizálást katalizátorok, pl. nemesfém-katalizátorok jelenlétében, vagy távollétében hajthatjuk végre. Az l-(2-pirimidinil)-4-imino-l,2,3,4-tetrahidropiridin-hidrogénhalogenidek diszproporcionálódása során l-(2-pirimidinil)-4-imino-l,4-dihidropiridin-hidrogénhalogenidek és l-(2-pirimidinil)-4-imino-hexahidro-piridin-hidrogénhalogenidek képződnek. Tekintettel arra, hogy a hexahidro-származék metanolban jobban oldódik, a két terméket metanolos frakcionált kristályosítással különíthetjük el. A kiindulási anyagot többek között a következőképpen állíthatjuk elő: 4-aminopiridint pal- * ládium jelenlétében, nyomás alatt 1 mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezünk, a kapott terméket 2-X-pirimidin-származékkal kondenzáltatjuk, és a kapott vegyületet szilikagélen végrehajtott kromatográfiával tisztítjuk. 5. eljárásmód Az egyik, vagy mindkét heterociklikus csoporthoz kapcsolódó csoportok eltávolítása 5-a: Egy vagy több karboxil-csoport eltávolítása Az l-(2-pirimidinil)-4-imino-l,4-dihidropiridin-hidrogénhalogenidek pirimidinü- és/vagy piridin-csoportjaihoz kapcsolódó 1—4 karboxilcsoportot pirolízissel hasíthatjuk le. Ha a heterociklikus csoportokhoz 1—4 azonos vagy különböző halogénatom, tio- vagy rövidszénláncú alkiltio-csoport kapcsolódik, ezeket a csoportokat redukcióval távolíthatjuk el. A pirolízist előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a mono- vagy polikarbonsav-származékokat magas forráspontú oldószer jelenlétében kb. 150—225 C° közötti hőmérsékletre hevítjük. A pirimidinil-csoport 5-ös helyzetéhez kapcsolódó karboxil-szubsztituenst előnyösen a következő eljárással távolítjuk el: A karboxil-csoportot tionilkloriddal savklorid-csoporttá alakítjuk, majd a kapott terméket tercier rövidszénláncú alkil-peroxiddal reagáltatjuk, és a tercier rövid-5
