161322. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-4-fenilizokinolin-származékok előállítására

161322 zunk. E célra különösen előnyösen alkalmazhatunk a szokásos módon rezolvált (III) általános képletű vegyületeket. Az egynél több aszimmetria-centrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek különböző diasztereomer formákban léphetnek fel. Az ilyen diasztereomerek keverékeit szokásos módszerekkel az egyes racemátokra szétválasztjuk. A kapott racemátokat ezután — a fent ismertetett módon — az optikailag egységes antipódokra rezolválhatjuk. A bázikus (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóikká alakítjuk. Előnyösen gyógyászati szempontból alkalmas sókat képezhetünk. A sókat a szabad bázisból önmagukban ismert módszerekkel a megfelelő savval történő reagáltatás útján állíthatjuk elő. A sóképzéshez pl. sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, ecetsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, metán-, benzolvagy p-toluolszulfonsavat stb. alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmatlan savaddíciós sói gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sók, előállításánál közbenső termékként alkalmazhatók, minthogy a gyógyászati szempontból alkalmatlan sók közvetlenül más savval történő reagáltatással (átsózás) vagy a bázis felszabadítása, majd a megfelelő savval történő sóképzés útján a kívánt savaddíciós sókká alakíthatók. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok ismert módszerekkel állíthatók elő. Az A)-reakció-sémában a kiindulási anyagok előállításának néhány jellegzetes példáját mutatjuk be; más szubsztituenseket tartalmazó kiindulási anyagok előállítása esetén a szintéziseket természetesen megfelelőképpen módosítani kell. Az (I) általános képletű l,2,3,4-tetrahidro-4-5 -fenil-izokinolin-származékok antidepresszív hatással rendelkeznek. A hatás igazolása céljából 5—5 patkányból álló csoportok állatainak a teszt-vegyületet 50 mg/kg p. o. dózisban adjuk be (a teszt előtti napon kétszer, a teszt napján 10 egyszer). Az utolsó adagolás után 6 órával az állatok szubkután injekció alakjában 20 mg/kg 2--hidroxi-2-etil-3-izobutil-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-benzo/a/kinolizin-hidrokloridot kapnak. A fenti dózist egy 5 db kezeletlen 15 patkányból álló kontroli-csoport állatainak is beadjuk. Az értékelés az antidepresszív szerekre jellemző centrális és perifériás szimptómákat foglalja magában. [Ann. N. Y. Acad. Sei. 96, 279 (1962)]. Különösen a motilitást (mászás), inger-20 léssel szemben mutatott érzékenységet, kereső viselkedést és a ptózis kivédését figyeljük meg. E változásokat értékelési rendszer alapján számokban fejezzük ki. Az 1. táblázatban példálódzó jelleggel felsorolt 25 vegyületek a teszt szerint erős antidepresszív hatást mutatnak, ami fokozott jellegzetes motilitásban, ingerléssel szemben mutatott érzékenységben, kereső viselkedésben és a ptózis teljes kivédésében nyilvánul meg. A megadott száza-30 lékos értékek az Amitriptylinnel kapott értékre vonatkoznak. (Amitriptylin = 100%) Az (I) képletű vegyületek akut toxicitását (egéren) az 1. táblázatban tüntetjük fel (24 órás értékek). Vegyület DL50 Hatékonyság az Amitriptylin ha- 1. v. tásának %-ában mg/kg s. c. p. o. 4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4--tetrahidro-2-metil-7-metoxi-izokinolin 4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4--tetrahidro-2-metil-7-izokinolinol 4-(4-klór-fenil)-l ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-7-izokinolinol kb. 128 125—250 500—1000 1000—2000 kb. 158 30— 60 250— 500 500—1000 kb. 114 30— 60 500—1000 1000—2000 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális (pl. orális) vagy parenterálís adagolásra alkalmas, iners, szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozónyagként pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, gummi arabicumot, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tablr'- , drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. t ,MÍ, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) vagy gyógyászatilag hatásos más vegyületeket tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények célszerűen kb. 1 és kb. 200 mg közötti mennyiségű (I) képletű hatóanyagot tartalmazhatnak. A célszerű orális napi dózis-tartomány emlősöknél kb. 0,1—5 mg/kg. Parenterális adagolás esetében a célszerű 50 napi dózis emlősállatoknál kb. 0,1—1,0 mg/kg. A fenti intervallumoknál az adott eset követelményei és a szakember előírása szerint kisebb vagy nagyobb dózisokat is alkalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit a példákban is-55 mertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 1,55 g racém 4-(4-klór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-izokinolin-hidrokloridból a bázist fel-60 szabadítjuk, majd keverés közben 1,1 liter 35%-os formaldehid-oldatban felvesszük és 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet 1 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük, a katalizátort leszűrjük, a szűrletet be-65 pároljuk és a maradékot etanolos sósavval me-4