161322. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-4-fenilizokinolin-származékok előállítására

9 tanol-éter elegyből kristályosítjuk. A kapott ter-^jf;mék 1,50 g racém 4-(-4-klór-fenil)-l,2,3,4-tetra- "• __ hidro-2-metil-7-metoxi-izokinolin-hidroklorid. O. p. 244—246 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 4-klór-benzaldehidből ciánhidrint állítunk elő, melyet lítium-alumíniumhidriddel racém o-(araino-metil)-4-klór-benzilalkohollá redukálunk. 41,6 g racém a-(aminometil)-4-klór-benzilal- 1° kohol-hidrokloridból a bázist felszabadítjuk, 400 ml benzolban felvesszük, 30 g 3-metoxibenzaldehidet adunk hozzá és az elegyet viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett vízelválasztó alatt a víz teljes mennyiségének eltávo- 15 lításáig forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 400 ml metanolban oldjuk, jeges hűtés közben kis részletekben 15 g nátriumbórhidridet adunk hozzá és az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Bepárlás, kirá- 20 zás, etanolos sósavval metanol-éter elegyből történő kristályosítás után 49,5 g racém 4-klór-a- {[(3-metoxi-benzil)-amino]-metil}-benzilalkohol-hidrokloridot kapunk. O. p. 198—199 C°. A szabad bázis éter-petroléter elegyből tör- 25 ténő átkristályosítás után 88—90 C°-on olvad. 91,0 g racém 4-klór-a- { [(3-metoxi-benzil)-amino]-metil} -benzil-alkohol-hidrokloridot argon-atmoszférában 1 órán át 1450 ml, 1 térfogatrész kénsavból (fajsúly 1,84) és 1 térfogat- 30 rész vízből álló eleggyel 100 C-on keverünk. Lehűlés után az elegyet kb. 10 kg jég és 1,1 kg nátriumhidroxid elegyébe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A telített nátriumkloridoldattal mosott extraktokat szárítjuk, majd bepárol- 35 juk. Kb. 78 g sötétsárga színű olajat kapunk. A kapott olajat 7 kg kovasavgélen kromatografáljuk; 2 főfrakciót kapunk. Az első frakciót etanolos sósavval elegyítjük, a terméket etilacetát-éter elegyből kristályosítjuk és metanol- 40 éter elegyből átkristályosítjuk. 22,0 g racém 4--(4-klór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-izokinolin-hidrokloridot kapunk. O. p. 236—238 C°. A második frakcióból hasonló kezeléssel 43,6 g racém 4-(4-klór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-7- 45 -metoxi-izokinolin-hidrokloridot kapunk. O. p. 200—202 C°. 2. példa 12,2 g racém 4-(4-klór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-metil-7-metoxi-izokinolin-hidrokloridból a 50 szabad bázist felszabadítjuk és 150 ml 48%-os hidrogénbromid-oldattal 2 órán át 160 C°-os fürdő-hőmérsékleten visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Bepárlás és metanoléter elegyből történő átkristályosítás után 13,1 55 g racém 4-(4-klór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-metil-7-izokinolinol-hidrobromidot kapunk. O. p. 292—293 C°. A fenti termékből felszabadított bázis éteres átkristályosítás után 189—190 C°on olvad. A bázisból etanolos sósavval hidro- 60 kloridot készítünk, mely metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 295—297 C°-on olvad. 3. p él d a 8,0 g racém 4-(3-klór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro- (55 10 -7-metoxi-izokinolin-hidrokloridból a bázist felszabadítjuk, 150 ml metanolban felvesszük, 6 ml 35%-os formaldehid-oldatot adunk hozzá és a képződő csapadék teljes feloldódásáig rázzuk. Az elegyet 6 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a terméket etanolos sósavval történő megsavanyítás után kristályosítjuk. Metanoléter elegyből való átkristályosítás után 250— 251 C°-on olvadó 8,3 g racém 4-(3-klór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-metü-7-metoxi-izokinolin-hidrokloridot kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3-klór-benzaldehidből ciánhidrint készítünk, melyet lítiumalumíniumhidriddel racém a-(aminometil)-3-klór-benzilalkohollá redukálunk. 18,5 g racém a-(aminoetil)-3-klór-benzilalkohol-hidrokloridból a bázist felszabadítjuk, 200 ml benzolban felvesszük, 13,4 g 3-metoxi-benzaldehidet adunk hozzá és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett vízelválasztó alatt a víz teljes mennyiségének eltávolításáig forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 300 ml metanolban oldjuk, jéghűtés közben 8 g nátriumbórhidridet adunk hozzá, 18 órán át állni hagyjuk és bepároljuk. Kirázás, sósavas etanollal való megsavanyítás és metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 23,2 g racém 3-klór-a-{ [(3-metoxi-benzil)-amino]-metil}-benzil-alkohol-hidrokloridot kapunk. O. p. 174—175 C°. A szabad bázis éter petroléter elegyből történő átkristályosítás után 98—100 C-on olvad. 30,0 g racém 3-klór-a- { [(3-metoxi-benzil)-amino] -metil } -benzil-alkohol-hidrokloridot 2 órán át 100 C°-on azonos súlyú kénsav és víz elegyével keverünk. A lehűtött oldatot jég és nátriumhidroxid (lúgfelesleg) elegyébe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. Kovasavgélen történő kromatografálással két egységes anyagot választunk szét. Az egyik frakciót etanolos sósavval megsavanyítjuk, éterrel való elegyítéssel kristályosítjuk és metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott termék a 230—232 C°-on olvadó 7,2 g racém 4-(3-klór-fenil)-l,2,3, 4-tetrahidro-5-metoxi-izokinolin-hidroklorid. A fenti sóból előállított bázis éter-petroléter elegyből történő átkristályosítás után 93—95 C°-on olvad. A második frakcióból a fent ismertetett feldolgozás útján 14,1 g racém 4-(3-klór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-izokinolin-hidrokloridot kapunk. O. p. 217—219 C°. 4. példa 4,00 g racém 4-(3-klór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-metil-7-metoxi-izokinolin-hidrokloridból a bázist felszabadítjuk és 1 óra alatt 80 ml 48%os hidrogénbromiddal 150 C°-on (fürdő-hőmérséklet) hevítjük. Bepárlás után a maradékot etilacetáttal és nátriumhidrogénkarbonát-oldattal rázzuk. Az etilacetátos extraktot etanolos sósavval megsavanyíjuk és metanol-éter elegyből kristályosítjuk és átkristályosítjuk. 3,72 g racém 4-(3-klór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-metil-5