161322. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-4-fenilizokinolin-származékok előállítására
161322 no-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatunk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkilezésnek vagy fenü-(rövidszénláncú)-alkilezésnek vetünk alá. Az alkilvagy fenilalkil-csoportot pl. alkil- vagy fenilalkilhalogenidek (pl. metiljodid, etilbromid, benzilbromid) vagy a megfelelő szulfátok (pl. dimetilszulfát) vagy megfelelő szulfonsavészterek (pl. benzolszulfonsavmetiíészter, p-toluolszulfonsavbenzilészter) segítségével vihetjük be az izokinolin-gyűrű 2-helyzetébe. Eljárhatunk oly módon. is, hogy az izokinolin-gyűrű 2-helyzetében előbb alkanoil-, benzoil-, ill. fenilalkanoil-csoportot alakítunk ki (pl. ecetsavanhidrid, acetilklorid, benzoilklorid stb. segítségével), majd lítiumalumíniumhidrid segítségével ezt alkil-, ül. fenilalkü-csoporttá redukáljuk. Metil-csoport bevitele esetén előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a (III) általános képletű vegyületet formaldehiddel és hangyasavval reagáltatjuk, vagy formaldehiddel és katalizátor jelenlétében hidrogénnel kezeljük. Az alkilező- ill. fenilalkilezőszert természetesen a bevivendő alkil-, ül. fenilalkil-csoportok jellegének és a kiindulási anyagban jelenlevő szubsztituensek figyelembevételével választjuk meg. Így pl. az adott esetben jelenlevő hidroxi-csoportok (R és/vagy R1) nem kívánatos melléktermék képződéséhez vezető alkilezését, reakcióbalépését, ül. fenil-alkilezését el kell kerülnünk. A találmányunk tárgyát képező eljárás c) változata szerint R4 helyén halogénatomot vagy di-(kis szénatomszámú)-alküamino-csoportot, R és R1 helyén hidroxi-csoporttól különböző csoportot és R3 helyén benzü-csoporttól különböző csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítunk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet savas körülmények között redukálunk. Savas reakciókörülmények között (V) általános képletű vegyületekhez vezető dehidratálódás is bekövetkezhet. Az (V) képletű vegyület savas körülmények között a megfelelő izokinoliniumsóvá diszproporcionálódhat, mely (I) általános képletű vegyületté redukálható. A (IV) általános képletű vegyületek redukcióját — mint már közöltük ;— savas körülmények között végezzük el, pl. jégecetben, különböző töménységű sósavban, alkoholos sósavban stb. Redukálószerként az eljárás-változat mindkét foganatosítási módja esetében katalizátor jelenlétében hidrogént alkalmazhatunk. Katalizátorként pl. platinaoxidot, platinaoxidpalládium keveréket, ródiumot (szén vagy alumíniumoxid hordozón) vagy előnyösen palládiumot (szénhordozón) használhatunk. A közbenső termékként képződő izokinoliniumsók redukcióját komplex fémhidridekkel (pl. alkálifémhidridekkel, előnyösen nátriumbórhidriddel) vagy katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük el. Eljárásunk d) változata szerint R4 helyén halogénatomot, amino-csoportot vagy mono- vagy di-(kis szénatomszámú)-alküamino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (melyekben R3 jelentése benzü-csoporttól különböző csoport) oly módon állítunk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet redukálunk. A lítiumalumíniumhidrid segítségével végrehajtott redukciónál figyelembe kell vennünk, hogy a kiindulási anyagban jelenlevő nitro-csoport amino-csoporttá alakul. A reakciót a lítiumalumíniumhidrides redukcióknál használatos oldószerekben (pl. nyíltláncú vagy gyűrűs éterekben, pl. dietiléterben, tetrahidrofuránban, 10 dioxánban stb.) végezzük el. A találmányunk tárgyát képező eljárás további változatai szerint a kapott (I) általános képletű vegyületek szubsztituensein hajtunk végre átalakításokat: 15 Az eljárás e) változata szerint R és/vagy R^ helyén kis szénatomszámú alkoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (azaz (VII) általános képletű vegyületeket) éter-hasítással a megfelelő, R és/vagy R^ helyén hidroxi-20 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakítunk. A reakciót pl. mintegy 48%-os hidrogénbromid oldattal történő melegítéssel végezhetjük el. Eljárásunk f) változata szerint R4 helyén nit-25 ro-csoportot és R3 helyén benzü-csoporttól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (azaz (VIII) általános képletű vegyületeket) a megfelelő R4 helyén amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké re-30 dukálhatunk. Redukálószerként pl. naszcensz hidrogént alkalmazhatunk vagy katalitikusan hidrogénezhetünk. A hidrogént pl. lítiumalumíniumhidriddel stb. fejleszthetjük. A reakciót önmagában ismert módon hajthatjuk végre. 35 Eljárásunk g) változata szerint R4 helyén amino-csoportot tartalmazó (I) általános, képletű vegyületet (azaz (IX) általános képletű vegyületeket) monoalkilezéssel R4 helyén mono-(kis szénatomszámú)-alküamino-csoportot tartalmazó (I) 40 általános képletű vegyületté alakítunk. Hasonlóképpen a mono-(kis szénatomszámú)-alküaminovegyületet a megfelelő, R4 helyén di-(kis szénatomszámú)-alküamino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alkilezhetjük. A 45 reakciót általánosan ismert módszerekkel végezhetjük el. Az adott módszert a molekulában jelenlevő egyéb szubsztituensek figyelembevételével választjuk meg. így pl. olyan reakciókörülményeket alkalmazhatunk, hogy az adott eset-50 ben jelenlevő hidroxi-csoportok változatlanok maradjanak. A racemátok rezolválása útján optikailag egységes (I) általános képletű vegyületeket készítünk. Az (I) általános képletű vegyületek ugyan-55 is legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak (az izokinolin-gyűrű 4-helyzetű szénatomja). A rezolválást önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el oly módon, hogy a racemátot optikailag aktív savval reagáltatjuk, a 60 kapott két diasztereomer sót szétválasztjuk (pl. frakcionált kristályosítással), végül az optikailag egységes bázist sójából felszabadítjuk. Optikailag egységes (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatunk, hogy op-85 tikailag egységes kiindulási anyagokat alkalma-3
