161304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-szulfoxidészterek átalakítására dezacetilcefalosporin-észterekké 161305 Érintkező tömb szigetelt vezetékek hasítékos csatlakozására

161304 11 -fenoxi-acetamido)-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert (az elméleti hozam 73,3%-a) kapunk, igen világos krémszínű szilárd termék alakjában, amely 188—190 C°-on olvad. A termék infravörös és magmágneses-rezonancia 5 színképe azonos az ismert tiszta észter-mintáéval. 4. példa A 3. példában leírthoz hasonló módon járunk el, csupán azzal a különbséggel, hogy az ott em- 10 lített metánszulfonsav helyett 2,0 g (0,016 mól) 1,3-propánszultont alkalmazunk. A vízleválasztóban kb. 0,4 ml víz gyűlik össze. Termékként 6,83 g 7-(alfa-fenoxiacetamido)-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert (az elméleti hozam 70,8%-a) kapunk, amely 183—187 C°-on olvad. j 5. példa A 3. példában leírthoz hasonló módon dolgo- 20 zunk, csupán azzal az eltéréssel, hogy az ott említett metánszulfonsav helyett 0,2 g metánszulfonsav-anhidridet alkalmazunk. A vízleválasztóban kb. 0,4 ml víz gyűlik össze. Termékként 6,83 g 7-(alfa-fenoxiacetamido)-3-metil-3- 25 -cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert (az elméleti hozam 70,8%-a) kapunk, amely 186—188 C°-on olvad. 6. példa 30 Egy mechanikai keverővel, fűtőköpenriyel, hőmérővel és Soxhlet-extraktorral felszerelt háromnyakú 300 ml-es gömblombikba (amelyen az extraktor a szokásos szifoncső helyett egy durva szűrűkorongot tartalmazott, hogy az oldó- „. szer közvetlenül visszafolyhasson a lombikba) bevittünk 5,0 g (0,01 mól) V-penicillin-szulf,oxid-p-nitrobenzilésztert, 0,07 ml metánszulfonsavat, 75 ml 1,2-diklóretánt és 25 ml száraz N,N-dimetilacetamidot. A Soxhlet-extraktorba 15 g ^0 vízmentes nátriumszulfátot helyeztünk. Az oldatot 16 óra hosszat forraltuk, miközben a desztillátumot szárítás után folyattuk vissza a lombikba. Az elegyet azután vákuumban 60—65 C° hőmérsékleten bepároltuk; 8,6 g maradékot .. kaptunk. Ezt 50 ml 1:1 térfogatarányú izopropanol-dietiléter elegyből kristályosítottuk. Ily módon 2,44 g 7-(alfa-fenoxiacetamido)-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert (az elméleti hozam 50,5%-a) kaptunk igen világos- g0 rózsaszín árnyalatú szilárd termék alakjában, amely 185,5—188 C°-on olvad. 7. példa A 6. példában leírthoz hasonló módon dolgoztunk, csupán azzal az eltéréssel, hogy egy, a víz- 55 nél nehezebb oldószerhez alkalmas vízleválasztót használtunk. A 6. példa szerintivel egyező oldószer-rendszert alkalmazva 64,4%-os termelési hányaddal kaptuk a 7-(alfa-fenoxiacetamido)-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert. 8. példa A 6. példában leírthoz hasonló módon dolgoztunk, de azzal az eltéréssel, hogy azeotropképző folyadékként benzolt alkalmaztunk, a fl9 12 benzol—víz azeotroP elegy szárítására pedig a vízmentes nátriumszulfát helyett 20 g vízmentes kalciumkloridot alkalmaztunk. Ilymódon 3,74 g 7-(alfa-fenoxiacetamido)-3-metil-3-cefem-4--karbonsav-p-nitrobenzilésztert (az elméleti hozam 77,7%-a) kaptunk, amely 184—186,5 C°-on olvad. 9. példa Egy mechanikai keverővel, hőmérővel és hűtővel felszerelt háromnyakú, 300 ml-es gömblombikba, amelynek hűtőjére egy vízmentes kalciumszulfáttal töltött szárítócsövet iktattunk, bevittünk 5,0 g (0,010 mól) V-penicillin-szulfoxid-p-nirobenzilésztert, 0,05 ml metánszulfonsavat, 25 ml száraz N,N-dimetilacetamidot, 50 ml 1,2-diklóretánt és 1,2 ml (kb. 0,012 mól) ecetsavanhidridet. Az oldatot 12 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot a szokásos módon kristályosítva 2,32 g 7-(alfa-fenoxiacetamido)-3--metil-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert (az elméleti hozam 49,0%-a) kaptunk, krémszínű, 188—189,5 C°-on olvadó szilárd termék alakjában. 10. példa Ez a példa az átrendeződési reakciónak és a közbenső termékként kapott dezacetoxicefalosporin-észter elkülönítése nélkül lefolytatott oldallánc-lehasításnak a kombinációját szemlélteti. 10,0 g (0,02 mól) V-penicillin-szulfoxid-2,2,2--triklóretilészter átrendeződési reakcióját lényegileg ugyanúgy folytattuk le, ahogyan ezt a 3. példában a p-nitrobenzilészter esetében leírtuk. A vörös színű reakcióelegyet azután lehűtöttük szobahőmérsékletre, 50 ml benzolt adtunk hozzá, az oldatot 50—50 ml hideg n sósavoldattal háromszor, majd 50—50 ml 2,5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal kétszer, végül pedig 50 ml 2%-os vizes nátriumkloridoldattal mostuk, azután vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk. A szárítószer kiszűrése után az oldatot 150 ml száraz benzollal hígítottuk, majd beöntötíük egy mechanikai keverővel, fűtőköpennyel, szárítócsöves léghűtővel és hőmérővel felszerelt 500 ml-es háromnyakú gömblombikba. Az oldathoz keverés közben 4,61 g foszforpentakloridot, majd 1,61 ml száraz piridint adtunk, azután az elegyet 1 óra hosszat melegítettük 55—57 C° hőmérsékleten. A léghűtőre ezután óvatosan vákuumot kapcsoltunk, az elegy hőmérsékletét 0 C°-ra csökkentettük és 200 ml hideg abszolút metanolt adtunk hozzá. A kapott mélyvörös oldatot szobahőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagytuk, majd ismét vákuum alkalmazásával 5 C°-ra csökkentettük a hőmérsékletét. 150 ml vizet adtunk hozzá, majd a szerves oldószerek túlnyomó részét vákuumban, 5—15 C° hőmérsékleten elpárologtattuk. A maradékot 100 ml etilacetáttal összeráztuk, a vizes fázis pH-értéké* n-nátriumhidroxidoldat hozzáadásával 6,80-ra állítottuk, azután a két réteget szétválasztottuk és a vizes réteget újabb 50 ml etilacetáttal extra-6