161304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-szulfoxidészterek átalakítására dezacetilcefalosporin-észterekké 161305 Érintkező tömb szigetelt vezetékek hasítékos csatlakozására

161304 13 háltuk. Az etilacetátos fázisokat egyesítettük, 50—50 ml hideg vízzel kétszer mostuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton rövid ideig szárítottuk. A száraz oldathoz 4,0 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adtunk; ily módon 5,16 g 7-~ctmino-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-p-toluolszulfonsavas só (az elméleti hozam 49,8%-a) kristályosodott ki igen világos sárgás szilárd termék alakjában, amely 181—183 C°-on bomlás közben olvad. Az így kapott termék infravörös, ibolyántúli és magmágneses-rezonancia színképe azonos volt ugyan e termék ismert mintájának megfelelő színképével. A fenti módon kapott cefem-észtersó közvetlenül felhasználható cefalexin és más hasonló cefalosporin-antibiotikumok előállítására. A találmány szerinti eljárással elérhető előnyös termelési hányadokat, az egyes példák lényeges jellemzőinek megemlítésével az alábbi táblázatban foglaltuk össze: A vlzeltávolítás Hozam, módszere % IB. DMA 1A. DMA IC. DMA 2. DMA DMA és benzol DMA és 1,2-diklóretán DMA és benzol 10 15 20 25 CH3SO3H nincs 37,0 Ac2

0 csak maga 16,0 a reagens CH3SO3H ecetsavanhidrid 64,7 hozzáadása CH3SO3H 2,2-dimetoxi- 52,2 propán hozzáadása CH3SO3H azeotropos desz- 73,3 tilláció benzollal CH3SO3H azeotropos desz- 64,4 tilláció 1,2-diklóretánnal CH3SO3H azeotropos desz- 77,7 tilláció benzollal és a visszafolyatott azeotrop szárítása kalciumkloriddal Az IB. és 1A. példák a Morin—Jackson-féle módszernek felelnek meg a Cooper által történt tökéletesítéssel, míg a 2., 3., 6. és 8. példa azt mutatja, hogy a dezacetoxicefalosporin-észter termék hozama lényegesen megnövekszik, ha a sav alkalmazását kémiai és/vagy fizikai vízeltávolítási módszerekkel kombináljuk. Bár a találmány szerinti eljárást a fenti részletes példákban V-penicillin (fenoximetil-penicillin) -szulfoxid-észterek alkalmazásával szemléltetjük, hangsúlyozni kell, hogy a találmány egyáltalán nincs korlátozva ennek az egyetlen penicillinszármazéknak az alkalmazására. Csupán abból a célból dolgoztunk mindegyik példában ezzel a penicillinszármazékkal, hogy az egyes példákban szemléltetett különböző eljárásváltozatok útján elért hozamok egymássál j Öl 30 35 40 14 összehasonlíthatók legyenek. Ugyanilyen módon szemléltethető bármely más ismert és hozzáférhető penicillin-kiindulóanyag esetében, annak penicülinszulfoxid-észterré történő átalakítása után a dezacetoxicefalosporin-észter megnövelt hozammal történő előállítása. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás penicillin-szulfoxidésztereknek O II Rj—C—N—R2 I Ra képletű karboxamidot tartalmazó oldószerben, savas körülmények között, 80—150 C° hőmérsékleten melegítéssel dezacetoxicefalosporin-észterekké való átalakítására, ahol a tercier karboxamid képletében az Rí szubsztituens hidrogénatomot az R2 és R3 szubsztituensek rövidszénláncú alkil-, fenil-, tolil- vagy xilil-csoportot jelentenek, oly módon, hogy az R2 és R3 szubsztituensek együttesen legfeljebb 14 szénatomot tartalmaznak, vagy az Rí, R2 és R3 szubsztituensek közül legalább az egyik alkil-csoportot és legfeljebb kettő pedig fenil-, tolil-, vagy xilil-csoportot képvisel, mi mellett az Rí, R2 és R3 szubsztituensek együttesen legfeljebb 18 szénatomot tartalmaznak, vagy az Rj szubsztituens hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, az R2 és R3 szubsztituens pedig a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 4—6 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó telített monociklusos gyűrűt képez, amely a gyűrűbeli nitrogénatomhoz képest gamma-helyzetben egy oxigénatomot is tartalmazhat gyűrűtagként, mi mellett az Rí, R2 és R3 szubsztituensek együttesen legfeljebb 12 szénatomot tartalmaznak; és/vagy az Rj és R2 szubsztituensek a hozzájuk kap-O 45 II csolódó — C—N-50 55 60 OS amid-csoporttal együtt egy karbonil-tartalmú, 4—6 gyűrűbeli szénatomos, telített monociklusos gyűrűt képez, az R3 szubsztituens pedig rövidszénláncú alkil-, fenil-, tolilvagy xilil-csoportot képvisel, mi mellett az Rí, R2 és R3 szubsztituensek együttesen legfeljebb 14 szénatomot tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy a savas közeg biztosítására valamely szulfonsavat vagy a reakcióelegyben szulfonsavat szolgáltató anyagot alkalmazunk és a melegítési művelet során a reakcióelegyben jelen levő vagy képződő vizet eltávolítjuk és/vagy kémiai és/vagy fizikai módszerrel megkötjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savként valamely 1—6 szénatomos alkánszulfonsavat alkalmazunk, a vizet pedig a reakcióelegyből valamely,' a vízzel á melegítési művelet hő-7