161277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diaril-szubsztituált pirrol-származékok előállítására

5 161277 % használt vegyülettől, a beadás módjától és a gyógyászati gyakorlattól függően változik. •A hatóanyagokat az adagolás módjától és a felhasznált vegyülettől függően különböző dózisokban adhatjuk be. A dózis nagyságát a kezelendő beteg állapota is befolyásolja. A kezelés rendszerint az optimális dózisnál lényegesen kisebb dózisokkal kezdjük meg, majd a dózist fokozatosan az optimális értékig növeljük. A vegyületeket előnyösen olyan mennyiségben-adjuk be, amelyek esetén a kívánt hatás káros mellékhatások fellépése nélkül következik be. Az (I) általános képletű vegyületek — a vegyület típusától függően — 10—-250 mg/kg-os orális dózisban beadva gyulladásgátló hatást mutatnak. A patkányláb^ödéma vizsgálat szerint a 2,5-_di-'(p-fluor.E.e.nil)-ipirrol-'.3-ecetsav, 2,5-difenil^pirrol-ß-eoetsav és i2,S-ai-(p-klórHfenil)-pirrol-3--ecetsav különösen jó gátló hatást fejt ki. A dózisokat és a gátlás mértékét az 1. táblázatban foglaljuk össze. 1. táblázat Vegyület Dózis mg/kg Gátlás % 2,5-di-(p-fluor-fenil)--,piiijrol-3-ecetsav 10 70 2,5-diif enil-pirrol~3-ecetsav 20 53 2,5-di-<p-klór-<fenil)-pirrol-3-eoetsav 30 43 2. táblázat Vegyület CO 'N •o Q mg/kg p. o. Pusztulás Dózis mg/kg i. p. Pusztulás 2,5-difenil-pirrol-3-ecetsav 400 2,5-di-(p-klór-fenüj-pirrol-3-ecetsav 400 2,5-di-i(p-fluor-íenil)-pinrol-3-ecetsav 400 2,5-di-(p^m©toxi-fen,il)-pirrol-3-eaetsav 400 2,5-di-(p-brómifenilj-pirrol-3-ecetsav 400 0 400 127 400 127 400 127 400 400 10 15 20 25 30 35 40 45 50 landó vegyületeket orálisan vagy intraperitoneálisan, 400, 127, 40 ill. 12,7 mg/kg-os dózisban 3—3 egérből álló állatcsoportoknak adtuk be. Az állatokat legalább 2 órán át megfigyelés alatt tartottuk, -majd meghatároztuk az egyes csoportokban az elpusztult állatok számát. Az eredményeket a 2. táblázatban közöljük. Az (I) általános képletű vegyületek in vivo hatását Winter és muinikatársai (Broc. Soc. Biol. Med. Ill, 544, 1962), valamint Buttle és munkatársai (Nature, 179, 629, 1957) módszenével vizsgáltuk. A találmány szeri rati eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa: 2,5-Diifenil-pinrol-3-eoetsarv előállítása a) 200 mg 3,4-dibenzoLlivajsav és 1,0 g aimimóniuimaoetát elegyét 80-^100 °C-on melegítjük. Az elegy kezdetben átlátszó olvadékot képez, amely kb. 3 perc * elteltével megszilárdul. A melegítést megszüntetjük, az elegyhez hűtés közben vizet adunk, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük és vizes ecetsavból átkristályosítjuk. 123—125 °C-on olvadó tűs kristályok alakjában 2,5-difenil-pirrol-3-eoetsavat kapunk. 0 Az (I) általános képletű vegyületek toxicitását a következő kísérletiben vizsgáltuk: A vizsgá-60 65 Elemzés C19H15NO2 képletre: Számított: C = 78,i0;%, H = 5,-5%, N Talált: C = 78,3%, H = 5,4%, N b) i3,4-Ddibanzoiil^vajsav előállítása 5,1% 4,0% 5,0 g l-i(4'-mofífolino)-sztirol, 5,0 g 3-benzoil-3--brórn-ipropionsav és 50 ml dioxán elegyét 2 órán át visszafolyatás köziben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, vízbe öntjük, majd az elegyet 0,5 ml tömény sósavoldattal megsavanyítjiuk és 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet éterrel extrátóljuk, az éteres oldatot 2 n sósavoldattal, majd vízzel mossuk, végül 2 n nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk. A lúgos oldatot éterrel mossuk, majd tömény sósaivoldattal megsavanyítjuk. A kivált kristályos terméket kiszűrjük és kromatogirafáljuk. 138 °C-on olvadó mellékterméket, és 148—150 °C-on olvadó 3,4wdibenzoil-<vajisavat kapunk. 55 2. példa: 2,5-DiifenilHpirrol-^eoetsav előállítása 4,0 g 3,4^diibenziOiil-Majsav, 20,0 g ammóniumacetát és 20 ml jégecet elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot vízbe öntjük, az elegyet éterrel extraháljuk, az éteres oldatot bepáiroljuk és a maradékot' benzol-petroléter elegyből átkristályosítjuk. 1&3—125 °C-on olvadó 2,5-difenil-pirrol-i3-ecetsavat kapunk. 3